2-HOBA治疗动脉粥样硬化的用途制造技术

治疗有需要的个体中的家族性高胆固醇血症加速的动脉粥样硬化的方法，包括施用有效量的二羰基化合物清除剂。的二羰基化合物清除剂。的二羰基化合物清除剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2
‑
HOBA治疗动脉粥样硬化的用途
[0001]政府支持
[0002]本专利技术在由NIH授予的HL116263和DK59637的政府支持下做出。政府在本专利技术中拥有某些权利。
[0003]专利技术背景
[0004]动脉粥样硬化(心脏病发作和中风的潜在原因)是工业世界中最常见的死亡和残疾的原因1。高水平的含有脂蛋白的载脂蛋白B(LDL和VLDL)和低水平的HDL增加动脉粥样硬化的风险1。尽管用HMG
‑
CoA还原酶抑制剂降低LDL已经显示出在大的转归试验中降低心脏病发作和中风的风险，但仍然存在重大的心血管事件剩余风险2。动脉粥样硬化是氧化应激发挥关键作用的慢性炎症性疾病
3,4
。含有脂蛋白的apoB的氧化修饰增强了导致泡沫细胞形成的细胞内摄作用(internalization)
1,5
。此外，氧化的LDL诱导炎症、免疫细胞活化和细胞毒性
1,5
。HDL经由多种作用(包括促进胆固醇流出、防止LDL氧化、维持内皮屏障功能)并通过使细胞氧化应激和炎症最小化来防止动脉粥样硬化
1,4,6
。HDL
‑
C浓度与心血管疾病(CVD)呈负相关6，但是最近的研究表明，HDL功能的测定可以为CVD风险提供新的独立标记
7,8
。证据表明HDL的氧化修饰损害其功能，并且研究表明氧化的HDL确实是致动脉粥样化的
1,6,9
。
[0005]在脂质过氧化过程中，形成高活性二羰基化合物(dicarbonyl)，包括4
‑
氧代
‑
壬烯醛(4
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ONE)、丙二醛(MDA)和isolevuglandin(IsoLG)。这些活性脂质二羰基化合物与DNA、蛋白质和磷脂共价结合，导致脂蛋白和细胞功能的改变
1,10,11
。特别地，用活性脂质二羰基化合物修饰促进了可能与动脉粥样硬化相关的炎性反应和毒性
12,13,14,15
。鉴定有效的策略以评估活性脂质二羰基化合物对体内疾病过程的贡献是有挑战性的。尽管理论上可以简单地通过使用膳食抗氧化剂降低活性氧(ROS)的水平来抑制包括二羰基化合物的活性脂质物质的形成，但是将抗氧化剂用于防止动脉粥样硬化心血管事件已经证明是有问题的，其中大多数临床转归试验未能显示益处
1,16
。膳食抗氧化剂，如维生素C和维生素E，是氧化损伤和脂质过氧化的相对无效的抑制剂。事实上，对患有高胆固醇血症的患者的仔细研究发现，显著降低脂质过氧化所需的维生素E的剂量显著大于在大多数临床试验中通常使用的那些
17
。此外，抑制脂质过氧化所需的高剂量的抗氧化剂已经与显著的副作用相关，很可能是因为ROS在正常生理学(包括防止细菌感染)中以及在许多细胞信号转导途径中起关键作用。最后，出于发现的目的，抗氧化剂的使用提供的关于活性脂质二羰基化合物的作用的信息很少，因为ROS的抑制抑制除了活性脂质二羰基化合物之外的广泛的氧化修饰的大分子的形成。
[0006]利用抗氧化剂广泛抑制ROS的一种替代方法是使用小分子清除剂，该小分子清除剂在不改变ROS水平的情况下选择性地与活性脂质二羰基化合物反应，从而防止脂质二羰基化合物修饰细胞大分子而不破坏正常的ROS信号转导和功能。2
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羟基苄胺(2
‑
HOBA)与脂质二羰基化合物(诸如IsoLG、ONE和MDA)迅速反应，但不与脂质单羰基化合物(诸如4
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羟基壬烯醛)反应
15,18,19,20
。2
‑
HOBA异构体4
‑
羟基苄胺(4
‑
HOBA)作为二羰基化合物清除剂是无效的
21
。这两种化合物都是口服生物可利用的，因此它们可用于检验体内脂质二羰基化合物清除的作用
13,22
。2
‑
HOBA防止氧化应激相关的高血压
13
、氧化剂诱导的细胞毒性
15
、神经变性
14
和快速起搏诱导的淀粉样蛋白寡聚物形成
23
。尽管有证据表明活性脂质二羰基化合物在动脉粥样化形成中起作用
6,7
，但迄今为止尚未检查到清除脂质二羰基化合物对动脉粥样硬化形成的影响。
[0007]本专利技术人已经发现，用本专利技术的化合物来治疗显著减弱了动脉粥样硬化形成。本专利技术人已经发现，本专利技术的化合物抑制病变细胞死亡和坏死中心形成，从而导致更稳定的斑块特征的形成，这由增加的病变胶原含量和纤维帽厚度证明。与来自2
‑
HOBA治疗的动脉粥样硬化减少是由于活性二羰基化合物的清除一致，相对于对照小鼠，动脉粥样硬化病变MDA和IsoLG加合物含量在2
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HOBA治疗的小鼠中显著降低。本专利技术人进一步表明，用本专利技术的化合物来治疗导致减少的MDA
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LDL和MDA
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HDL。此外，MDA
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apoAI加合物形成降低，并且重要的是，2
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HOBA治疗导致降低巨噬细胞胆固醇存储的HDL功能更有效。因此，用本专利技术的化合物清除活性羰基具有多种抗动脉粥样硬化的治疗效果，该治疗效果可能有助于其降低动脉粥样硬化形成的能力。
[0008]本专利技术人还已经发现，与对照个体相比，来自患有严重家族性高胆固醇血症(FH)的人的HDL含有增加的MDA加合物，并且FH
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HDL在减少巨噬细胞胆固醇存储方面极度受损。因此，本专利技术的一个实施方案是在有需要的个体中清除活性二羰基化合物，作为预防和治疗人动脉粥样硬化的新治疗方法。
[0009]本专利技术的介绍和概述
[0010]本专利技术人已经表明，动脉粥样硬化的发病可能因产生脂质过氧化的氧化应激而加速。脂质过氧化的产物中有高活性的二羰基化合物，包括共价修饰蛋白质的isolevuglandin(IsoLG)和丙二醛(MDA)。本专利技术的实施方案包括用本专利技术的化合物，包括二羰基化合物清除剂，2
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羟基苄胺(2
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HOBA，水杨胺)治疗高脂血症Ldlr
‑
/
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小鼠(家族性高胆固醇血症(FH)模型)的HDL功能和动脉粥样硬化。
[0011]与用媒介物治疗的小鼠相比，在血脂水平没有变化的情况下，2
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HOBA显著降低了高胆固醇血症Ldlr
‑
/
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小鼠动脉粥样硬化，在近侧主动脉减少31％以及在正面主动脉(en face aorta)中减少60％。2
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HOBA降低HDL和LDL中MDA含量。消耗西式饮食增加了Ldlr
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/
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小鼠的血浆MDA
‑
apoAI加合物水平。2
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HOBA抑制MDA
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗有需要的个体中的家族性高胆固醇血症加速的(accelerated)动脉粥样硬化的方法，其包括施用有效量的选自下式的化合物：其中：R是C
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R2；每个R2是独立的且选自H、取代或未取代的烷基、卤素、烷基、取代或未取代的烷氧基、羟基、硝基；R4是H、2H、取代或未取代的烷基、羧基；以及其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1的方法，其中所述个体被诊断为患有家族性高胆固醇血症。3.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自下式：或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1的方法，其中所述化合物是2
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羟基苄胺、乙基
‑2‑
羟基苄胺或甲基
‑2‑
羟基苄胺。5.根据权利要求1的方法，其中所述化合物是2
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羟基苄胺。6.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自下式：
或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1的方法，其中所述化合物选自：其中R5是H、
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CH3、
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CH2CH3、
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：