胰高血糖素衍生物、其缀合物、包含其的组合物、和其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及胰高血糖素衍生物、其缀合物、包括其的组合物、和其用途，并且具体地涉及对于代谢综合征、低血糖、和先天性胰岛素过多症的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素衍生物、其缀合物、包含其的组合物、和其治疗用途[
]本专利技术涉及胰高血糖素衍生物、其缀合物、和包含其的组合物、以及其用途,具体地对于代谢综合征、低血糖、和先天性胰岛素过多症的治疗用途。[
技术介绍
]由于近来的经济增长和饮食习惯变化等，代谢综合征相关疾病(包括各种疾病，如肥胖、高脂血症、高血压、动脉硬化、高胰岛素血症、糖尿病和肝病等)的发病率正在迅速增加。这些疾病可以独立发生，但总体上其大多彼此之间存在紧密关系，并伴有各种症状。超重和肥胖导致血压和胆固醇水平升高，并导致或加重各种疾病，如心脏病、糖尿病、关节炎等。此外，肥胖问题也成为儿童或青少年以及成人的动脉硬化、高血压、高脂血症或心脏病发病率增加的主要原因。然而，肥胖并不容易治疗，因为其是与食欲控制和能量代谢机制相关的复杂疾病。因此，肥胖的治疗不仅需要肥胖患者的努力，还需要能够治疗食欲控制和能量代谢的相关异常机制的方法。因此，已经试图开发用于治疗该异常机制的药物。基于这些努力，已经开发出诸如(Sanofi-Aventis)、(Abbott)、(Takeda)、(Roche)等药物，但其具有不利影响严重或抗肥胖效果非常弱的缺点。例如，据报告，显示中枢神经系统障碍的副作用，和显示出心血管副作用，而在被服用一年后仅显示约4kg减重。同时，当血糖水平因其它药物或疾病或者激素或酶缺陷而下降时，胰腺产生胰高血糖素。胰高血糖素发出肝脏中糖原分解和随后葡萄糖释放的信号，并且在使血糖水平增加到正常范围方面发挥作用。此外，已显示胰高血糖素有效治疗低血糖。胰高血糖素的低血糖治疗效果是刺激糖原降解成葡萄糖(糖原分解)或增加源自氨基酸前体的葡萄糖生成(葡萄糖生物合成)导致肝脏的葡萄糖外流增加的结果。除了增加血糖水平的效果之外，胰高血糖素还抑制食欲并活化脂肪细胞的激素敏感性脂肪酶以促进脂肪分解，从而显示出抗肥胖效果。然而，胰高血糖素作为治疗剂的使用受到限制，因为其具有低溶解度并且其在中性pH下沉淀。因此，由于其在肝脏中的脂肪分解和β-氧化活性，具有改善性质的胰高血糖素单独可以有效地用于治疗严重低血糖、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、血脂异常等。一种胰高血糖素衍生物——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)——正在被开发作为治疗剂，用于治疗糖尿病患者的高血糖症。GLP-1具有刺激胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、增加葡萄糖利用、和抑制食物摄入的功能。据报道，由蜥蜴毒液制备并与GLP-1具有约50％氨基酸同源性的毒蜥外泌肽-4活化GLP-1受体，从而改善糖尿病患者的高血糖症(JBiolChem.1992Apr15；267(11):7402-5)。然而，据报道包含GLP-1的抗肥胖药物显示出诸如呕吐和恶心的副作用。因此，作为GLP-1的替代物，大量关注已经集中在胃泌酸调节素上，其可以结合两种肽——GLP-1和胰高血糖素——的受体。胃泌酸调节素是由胰高血糖素前体——前胰高血糖素——制备的肽，并且具有GLP-1的抑制食物摄入和增强饱腹感的功能，并且如同胰高血糖素具有脂肪分解活性，因此增加了其在抗肥胖治疗中的功效。然而，胃泌酸调节素或其衍生物具有的严重缺点是要每天给予过量的药物，因为其具有低效力和短体内半衰期。另外，当GLP-1和胰高血糖素的两种活性都存在于单一肽中时，其活性比例是固定的，并且因此难以使用具有不同比例的双重激动剂。因此，能够通过调节GLP-1和胰高血糖素的含量而采用不同活性比例的组合疗法可更加有效。然而，对于组合疗法，需要改善胰高血糖素的物理特性，胰高血糖素在中性pH下聚集并随时间沉淀，因此显示出不良的溶解性。同时，先天性胰岛素过多(症)是新生儿和儿童的严重和持续低血糖的最常见原因之一。胰岛素是调节人体血糖的激素。其在血糖水平由于食物摄入等而升高时起降低血糖水平的作用。然而，在先天性胰岛素过多症中，胰岛素不起这种作用，并且胰腺分泌胰岛素而不管血糖水平如何。因此，患者低血糖。当发生低血糖时，脑细胞主要用到的葡萄糖、酮、乳糖等的水平无法维持，并且来自体内蛋白质和脂肪的能量供给受阻，导致脑细胞损伤，并从而引起癫痫发作、学习障碍、脑瘫、失明、以及在严重的情况下甚至死亡。低血糖可由于胰岛素分泌过多而暂时发生。此外，低血糖也发生在经历了胎儿窘迫的婴儿身上。尽管胰岛素分泌的原因尚不清楚，但在此情况下，低血糖可在数天至数月内得到改善。如果糖水平控制得不好，患有糖尿病的母亲所生的婴儿可具有短暂的低血糖，但如果喂养进展顺利且低血糖消失则其不会再发生。另一个原因是几种遗传缺陷导致的持续胰岛素过多症。据报道，遗传缺陷引起的持续胰岛素过多症的原因包括11p15.1染色体上的SUR基因或Kir6.2基因突变或7p15-p13染色体上的葡萄糖激酶(GK)基因突变、GK活性增加——其使GK活性增加、和谷氨酸脱氢酶(GDH)基因突变——其活化GDH并且从而增加β胰岛细胞中的ATP——等。因此，低血糖的立即治疗对于预防脑损伤是重要的。低血糖可以通过饮用含有碳水化合物的饮料来治疗，但在严重的情况下，静脉注入葡萄糖或胰高血糖素是必要的。治疗的目的是通过安全装置使儿童管理正常的饮食周期。例如，在一岁婴儿的情况下，可通过用药使其保持禁食至少14小时至15小时，因为其夜晚睡眠10小时至12小时不进食。所用药物的实例可包括二氮嗪、奥曲肽(octreotide)、胰高血糖素等。二氮嗪每天两次或三次口服给予。二氮嗪通过作用于ATP依赖性K+(KATP)通道而抑制胰岛素分泌，因此其可以有效治疗GK胰岛素过多症或GDH胰岛素过多症，但其通常在KATP途径缺陷引起的常染色体隐性胰岛素过多症中是无响应的。奥曲肽通过皮下注射给予。当给予奥曲肽时，最初呈现奥曲肽的效果，但有时其效果在一段时间后降低。胰高血糖素促进葡萄糖从肝脏中释放，并且通过皮下或静脉内注射给予，已知皮下或静脉内注射给予是在紧急情况下口服给药不可用时采用的。其中，胰高血糖素由于其低溶解度和在中性pH下沉淀而目前作为冻干制剂使用，这是不方便的，因为要在使用前将其在溶剂中溶解。此外，当胰高血糖素用作治疗先天性胰岛素过多症的治疗剂时，由于其半衰期短而需要长期治疗，胰高血糖素的应用因给药频繁而受到限制。[
技术实现思路
][技术问题]本专利技术的一个目标是提供包含胰高血糖素衍生物或含有其的缀合物的组合物，以及具体地包含胰高血糖素衍生物或含有其的缀合物的用于预防或治疗先天性胰岛素过多症、低血糖、或代谢综合征的药物组合物。本专利技术的另一目标是提供胰高血糖素衍生物。本专利技术的又一目标是提供编码胰高血糖素衍生物的分离的多核苷酸、包括该多核苷酸的载体、和包含该多核苷酸或该载体的分离的细胞。本专利技术的又一目标是提供分离的缀合物，其包括肽部分和共价连接至该肽部分的生物相容性材料部分。本专利技术的又一目标是提供包含胰高血糖素衍生物或含有其的缀合物的试剂盒，和具体地包含胰高血糖素衍生物或含有其的缀合物的、用于预防或治疗先天性胰岛素过多症、低血糖、或代谢综合征的试剂盒。本专利技术的又一目标是提供用于预防或治疗先天性胰岛素过多症的方法，包括向对其有需要的对象给予胰高血糖素衍生物或含有其的分离的缀合物或含有其的组合物。本专利技术的又一目标是提供胰高血糖素衍生物或含有其的分离的缀合物或含有其的组合物在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于预防或治疗先天性胰岛素过多症的药物组合物，其包含包括以下通式1的氨基酸序列的肽：X1‑X2‑QGTF‑X7‑SD‑X10‑S‑X12‑X13‑X14‑X15‑X16‑X17‑X18‑X19‑X20‑X21‑F‑X23‑X24‑W‑L‑X27‑X28‑X29‑X30(通式1，SEQ ID NO:45)其中，在通式1中，X1是组氨酸(H)、脱氨基‑组氨酰基、N‑二甲基‑组氨酰基、β‑羟基咪唑丙酰基、4‑咪唑乙酰基、β‑羧基咪唑丙酰基、色氨酸(W)、或酪氨酸(Y)、或不存在；X2是α‑甲基‑谷氨酸、氨基异丁酸(Aib)、D‑丙氨酸、甘氨酸(G)、Sar(N‑甲基甘氨酸)、丝氨酸(S)、或D‑丝氨酸；X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、α‑甲基‑谷氨酸、或半胱氨酸(C)、或不存在；X17是天冬氨酸(D)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)、或不存在；X18是丙氨酸(A)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、精氨酸(R)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X19是丙氨酸(A)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X20是赖氨酸(K)、组氨酸(H)、谷氨酰胺(Q)、天冬氨酸(D)、精氨酸(R)、α‑甲基‑谷氨酸、或半胱氨酸(C)、或不存在；X21是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X23是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、或精氨酸(R)、或不存在；X24是缬氨酸(V)、精氨酸(R)、丙氨酸(A)、半胱氨酸(C)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、谷氨酰胺(Q)、α‑甲基‑谷氨酸、或亮氨酸(L)、或不存在；X27是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、赖氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、谷氨酰胺(Q)、或精氨酸(R)、或不存在；X28是谷氨酰胺(Q)、赖氨酸(K)、天冬酰胺(N)、或精氨酸(R)、或不存在；X29是赖氨酸(K)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、或苏氨酸(T)、或不存在；和X30是半胱氨酸(C)、或不存在；条件是当通式1的氨基酸序列与SEQ ID NO:1相同时，其被排除。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.06.29 KR 10-2016-0081995;2016.12.29 KR 10-2011.用于预防或治疗先天性胰岛素过多症的药物组合物，其包含包括以下通式1的氨基酸序列的肽：X1-X2-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19-X20-X21-F-X23-X24-W-L-X27-X28-X29-X30(通式1，SEQIDNO:45)其中，在通式1中，X1是组氨酸(H)、脱氨基-组氨酰基、N-二甲基-组氨酰基、β-羟基咪唑丙酰基、4-咪唑乙酰基、β-羧基咪唑丙酰基、色氨酸(W)、或酪氨酸(Y)、或不存在；X2是α-甲基-谷氨酸、氨基异丁酸(Aib)、D-丙氨酸、甘氨酸(G)、Sar(N-甲基甘氨酸)、丝氨酸(S)、或D-丝氨酸；X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、天冬氨酸(D)、丝氨酸(S)、α-甲基-谷氨酸、或半胱氨酸(C)、或不存在；X17是天冬氨酸(D)、谷氨酰胺(Q)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)、或不存在；X18是丙氨酸(A)、天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、精氨酸(R)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X19是丙氨酸(A)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X20是赖氨酸(K)、组氨酸(H)、谷氨酰胺(Q)、天冬氨酸(D)、精氨酸(R)、α-甲基-谷氨酸、或半胱氨酸(C)、或不存在；X21是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)、或不存在；X23是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、或精氨酸(R)、或不存在；X24是缬氨酸(V)、精氨酸(R)、丙氨酸(A)、半胱氨酸(C)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、谷氨酰胺(Q)、α-甲基-谷氨酸、或亮氨酸(L)、或不存在；X27是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、赖氨酸(K)、甲硫氨酸(M)、谷氨酰胺(Q)、或精氨酸(R)、或不存在；X28是谷氨酰胺(Q)、赖氨酸(K)、天冬酰胺(N)、或精氨酸(R)、或不存在；X29是赖氨酸(K)、丙氨酸(A)、甘氨酸(G)、或苏氨酸(T)、或不存在；和X30是半胱氨酸(C)、或不存在；条件是当通式1的氨基酸序列与SEQIDNO:1相同时，其被排除。2.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，X1是组氨酸(H)、色氨酸(W)、或酪氨酸(Y)、或不存在；X2是丝氨酸(S)或氨基异丁酸(Aib)；X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、丝氨酸(S)、或半胱氨酸(C)；X17是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)；X18是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、精氨酸(R)、或半胱氨酸(C)；X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；X20是谷氨酰胺(Q)、天冬氨酸(D)、赖氨酸(K)、或半胱氨酸(C)；X21是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、亮氨酸(L)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X23是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、或精氨酸(R)；X24是缬氨酸(V)、精氨酸(R)、丙氨酸(A)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、谷氨酰胺(Q)、或亮氨酸(L)；X27是异亮氨酸(I)、缬氨酸(V)、丙氨酸(A)、甲硫氨酸(M)、谷氨酰胺(Q)、或精氨酸(R)；X28是谷氨酰胺(Q)、赖氨酸(K)、天冬酰胺(N)、或精氨酸(R)；X29是苏氨酸(T)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在。3.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，X1是组氨酸(H)、色氨酸(W)、或酪氨酸(Y)；X2是丝氨酸(S)或氨基异丁酸(Aib)；X7是半胱氨酸(C)、苏氨酸(T)、或缬氨酸(V)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、丝氨酸(S)、或半胱氨酸(C)；X17是谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)；X18是精氨酸(R)或半胱氨酸(C)；X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；X20是谷氨酰胺(Q)或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X23是缬氨酸(V)；X24是缬氨酸(V)或谷氨酰胺(Q)；X27是甲硫氨酸(M)；X28是天冬酰胺(N)或精氨酸(R)；X29是苏氨酸(T)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在。4.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，X1是酪氨酸(Y)；X2是氨基异丁酸(Aib)；X7是半胱氨酸(C)、苏氨酸(T)、或缬氨酸(V)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、丝氨酸(S)、或半胱氨酸(C)；X17是赖氨酸(K)、精氨酸(R)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)；X18是精氨酸(R)或半胱氨酸(C)；X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；X20是谷氨酰胺(Q)或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、或半胱氨酸(C)；X23是缬氨酸(V)；X24是谷氨酰胺(Q)；X27是甲硫氨酸(M)；X28是天冬酰胺(N)或精氨酸(R)；X29是苏氨酸(T)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在。5.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，X1是组氨酸(H)、色氨酸(W)、或酪氨酸(Y)、或不存在；X2是丝氨酸(S)或氨基异丁酸(Aib)；X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X13是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、丝氨酸(S)、或半胱氨酸(C)；X17是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、赖氨酸(K)、精氨酸(R)、丝氨酸(S)、半胱氨酸(C)、或缬氨酸(V)；X18是天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)、精氨酸(R)、或半胱氨酸(C)；X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；X20是谷氨酰胺(Q)、天冬氨酸(D)、或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；X23是缬氨酸(V)；X24是缬氨酸(V)或谷氨酰胺(Q)；X27是异亮氨酸(I)或甲硫氨酸(M)；X28是天冬酰胺(N)或精氨酸(R)；X29是苏氨酸(T)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在。6.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，X1是酪氨酸(Y)；X2是氨基异丁酸(Aib)；X7是苏氨酸(T)；X10是酪氨酸(Y)；X12是赖氨酸(K)；X13是酪氨酸(Y)；X14是亮氨酸(L)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)、丝氨酸(S)、或半胱氨酸(C)；X17是赖氨酸(K)或精氨酸(R)；X18是精氨酸(R)；X19是丙氨酸(A)；X20是谷氨酰胺(Q)、半胱氨酸(C)、或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)、半胱氨酸(C)、缬氨酸(V)、或谷氨酸(E)；X23是缬氨酸(V)或精氨酸(R)；X24是谷氨酰胺(Q)或亮氨酸(L)；X27是甲硫氨酸(M)；X28是天冬酰胺(N)或精氨酸(R)；X29是苏氨酸(T)；和X30不存在。7.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽包括以下通式2的氨基酸序列：Y-Aib-QGTF-X7-SD-X10-S-X12-Y-L-X15-X16-X17-R-A-X20-X21-F-V-X24-W-L-M-N-T-X30(通式2，SEQIDNO:46)其中，在通式2中，X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；X10是酪氨酸(Y)或半胱氨酸(C)；X12是赖氨酸(K)或半胱氨酸(C)；X15是天冬氨酸(D)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)或丝氨酸(S)；X17是赖氨酸(K)或精氨酸(R)；X20是谷氨酰胺(Q)或赖氨酸(K)；X21是天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；X24是缬氨酸(V)或谷氨酰胺(Q)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在。8.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽具有不同于天然胰高血糖素(6.8)的等电点(pI)值。9.权利要求1所述的药物组合物，其中通式1中的氨基酸对X10和X14、X12和X16、X16和X20、X17和X21、X20和X24、以及X24和X28中的至少一个氨基酸对中的各氨基酸分别用能够形成环的谷氨酸或赖氨酸取代。10.权利要求9所述的药物组合物，其中氨基酸对X12和X16中的各氨基酸或氨基酸对X16和X20中的各氨基酸或氨基酸对X17和X21中的各氨基酸分别用能够形成环的谷氨酸或赖氨酸取代。11.权利要求1所述的药物组合物，其中，在通式1中，氨基酸对X10和X14、X12和X16、X16和X20、X17和X21、X20和X24、以及X24和X28中的至少一个氨基酸对中的各氨基酸之间形成环。12.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽的C端是酰胺化的。13.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽的C端是未修饰的。14.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是能够活化胰高血糖素受体的天然胰高血糖素衍生物。15.权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽包括选自SEQIDNOS:2至44的氨基酸序列。16.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：金正国，朴永振，崔仁荣，郑圣烨，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR