在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物本申请是申请日为2012年9月3日、中国申请号为201280038987.5、专利技术名称为“在治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物”的专利技术申请的分案申请。描述本专利技术的主题是在预防或/和治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物，该组合物包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐，和任选地药学可接受载体、佐剂、或/和辅助物质。阿耳茨海默氏病阿耳茨海默氏病(AD)是一种神经变性性病症，其导致皮层神经元损失，尤其是在联想新皮质和海马中，这继而导致认知功能的缓慢且进行性丧失，最终导致痴呆和死亡。疾病的主要标志是错折叠的蛋白质的聚集和沉积(Bertram等,2010；Mancuso等,2010)：(1)作为胞外老年或神经炎性“斑”的聚集的β-淀粉状蛋白(Aβ)肽，和(2)作为胞内神经原纤维“缠结”(NFT)的超磷酸化τ蛋白。在遗传上，AD分成两种形式：(1)早期发作家族性AD(小于60岁)，和(2)晚期发作散发性AD(大于60岁)。已知淀粉状蛋白前体蛋白(APP)、早老蛋白1(PSEN1)、和早老蛋白2(PSEN2)基因中罕见的、引起疾病的突变导致早期发作家族性AD，而APOE(等位基因4)是晚期发作AD的单一的最重要的风险因素(Bertram等,2010)。由蛋白质氧化和脂质过氧化表明的线粒体功能障碍和氧化应激是AD脑的特征。反应性氧类别(ROS)的生成与抗氧化剂对化学反应性类别的分解之间的不平衡导致氧化应激。Aβ具有直接的氧化效果，但是它也可以破坏线粒体氧化还原活性，导致自由基的增加。神经元不太能够防御ROS的增加，因为它们相对于其它哺乳动物细胞类型具有较低的抗氧化剂水平，并且如此认为对氧化应激是高度易感的。对原代神经元培养物添加Aβ导致对ATP酶的抑制、细胞电位变化、和Ca2+流入(Varadarajan等,2000；Higginsa等,2010)。目前没有针对此破坏性疾病的治愈，并且得到美国食品和药品管理局(FDA)批准的少数治疗没有停止AD的进展，而是仅部分有效改善症状(Wollen,2010；Aderinwale等,2010)。目前，得到许可的针对AD的药用疗法是乙酰胆碱酯酶抑制剂诸如他克林(Tacrine)、多奈哌齐(Donepizil)、利凡斯的明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galantamine)和NMDA受体拮抗剂美金刚(memantine)。这些药物的效果是非常有限的，且主要作用同样是减少/减轻症状而不是预防疾病形成。可以在“标签外(offlabel)”给予其它药物，诸如他汀类(statins)(胆固醇水平降低剂)、抗高血压药、抗炎药，等等。这些药物无一已经证明为降低AD的进展(Kaduszkiewicz等,2005；2005)。用于治疗AD的其它策略在调查下。已经发现了神经元生长因子α(NGF)可以减少老年斑，并且改善认知功能(DeRosa等,2005)。由于现在已知胰岛素抗性为AD中的主要问题之一(和Li,2010)，代替胰岛素自身，其它生长因子诸如肠降血糖素激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在临床前研究中显示良好的效果。GLP-1肠降血糖素类似物利拉鲁肽(liraglutide)在转基因小鼠AD模型的脑中减少淀粉状蛋白斑的数目，降低β-淀粉状蛋白水平，预防认知损伤和突触功能障碍，降低炎症应答，并且增强突触生长和神经发生(McClean等,2011)。脑中的淀粉状蛋白斑及关联的炎症应答是AD的关键标志。在转基因小鼠AD模型中用另一种GLP-1类似物受体激动剂发现类似的保护效果(Li等,2010)。帕金森氏病帕金森氏病(PD)是一种慢性神经变性性肌肉运动病症，其通常以黑质纹状体神经元的选择性变性、大大降低的多巴胺合成能力和随后不能衔接纹状体多巴胺受体为特征(Gandhi等,2005)。在疾病在临床上呈现前，黑质纹状体神经元的死亡在黑质密部(SNc)中默默发生，这可能是由于并发的凋亡事件、兴奋性毒性事件、自由基介导的神经炎性事件的发生。提供治愈PD病理学的治疗性策略或阻滞PD病理学的手段仍然是难以捉摸的。建立的药物疗法基本上是姑息的且并不在所有患者中有效。由于凋亡性细胞死亡是选择性黑质纹状体神经元死亡中的中心组分之一(Schapira,2001)，未来的治疗性策略可以牵涉靶向使用具有抗凋亡特性的生物分子。或者，可以通过具有神经营养性特性或刺激具有多巴胺能表型的细胞神经发生的能力的分子产生积极的治疗效果。最近已经观察到胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1)激动剂毒蜥外泌肽-4(exendin-4)在受到兴奋性毒性应激的PC12细胞培养物中显示神经营养性(Perry等,2002)和神经保护性(Perry等,2002)特性。最近，显示了(Harkavyi等,2008)一旦在两种PD小鼠模型中建立，毒蜥外泌肽-4阻滞黑质损伤的进展，或甚至反转黑质损伤。另外，已经在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)小鼠PD模型中显示了毒蜥外泌肽-4处理保护多巴胺能神经元免于变性，保持多巴胺水平，并且改善运动功能(Li等,2009)。亨廷顿氏病亨廷顿氏病(HD)是一种遗传性神经变性性病症，其以不随意身体运动，及精神病学和认知异常为典型。HD根本的遗传缺陷牵涉HD基因外显子1中CAG三核苷酸重复的扩充，这导致亨廷顿(htt)蛋白中多谷氨酰胺扩充。这导致异常的加工和有害的胞内聚集。最近，已经显示了毒蜥外泌肽-4处理阻抑胰和脑中的突变体htt内含物的形成，改善代谢效果和运动功能障碍，并且延长HD小鼠的存活(Martin等,2009)。中风中风的病理生理学包括皮层和纹状体神经元经由凋亡的死亡(Mattson,2007)。最近，已经显示了毒蜥外泌肽-4的施用在短暂大脑中动脉阻塞中风小鼠模型中降低脑损伤并且改善功能性结果(Li等,2009)。在沙鼠的大脑缺血模型中，进一步显示了用毒蜥外泌肽-4刺激GLP-1受体通过干扰小神经胶质活化免于短暂的大脑缺血性损伤来减弱缺血相关神经元死亡(Lee等,2011)。Teramoto等(2011)显示了毒蜥外泌肽-4在大脑缺血-再灌注损伤小鼠模型中是有效的。毒蜥外泌肽-4处理显著降低梗死体积，并且改善功能缺陷。周围感觉神经病约60-70％的患有糖尿病的个体具有一定程度的神经病学损伤，具体是引起手和/或脚的感觉受损，减缓的胃能动性或腕管综合征的神经病。目前没有证明反转由延长的高血糖及关联的代谢扰乱引起的神经病学损伤的疗法。已经在结状神经节的神经元中鉴定出GLP-1表达，这提示了GLP-1在周围神经传递中的作用(Nakagawa,2004)。在非糖尿病啮齿类中的吡哆醇诱发的周围神经病的啮齿类模型中，显示了GLP-1和s.c.毒蜥外泌肽-4部分提供保护免于几种吡哆醇诱发的功能和形态缺陷，并且促进轴突大小的正常化(Perry等,2007)。认知功能、情绪和记忆：GLP-1受体激动剂能够在啮齿类中增强认知功能，如在Morris水迷宫中测量的；GLP-1受体敲除小鼠具有以学习缺陷为特征的表型，所述学习缺陷在海马GLP-1受体基因转基因后恢复(During等,2003)。最近，Isa本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.desPro36Exendin‑4(1‑39)‑Lys6‑NH2或/和其药学可接受盐在制备用于预防或/和治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物中的用途，其中所述神经变性性疾病选自早期阶段阿耳茨海默氏病和早期阶段帕金森氏病。

【技术特征摘要】
2011.09.01 EP 11179784.11.desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐在制备用于预防或/和治疗神经变性性疾病中使用的药物组合物中的用途，其中所述神经变性性疾病选自早期阶段阿耳茨海默氏病和早期阶段帕金森氏病。2.权利要求1所述的用途，所述组合物还包含药学可接受载体、佐剂或/和辅助物质。3.依照权利要求1的用途，其中所述desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2或/和其药学可接受盐制备用于胃肠外施用。4.依照前述权利要求中任一项的用途，其中所述神经变性性疾...

【专利技术属性】
技术研发人员：S赫斯，C霍尔舍，A贝姆，A米纳特，L普拉蒂尔，V陶平，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，阿尔斯特大学，
类型：发明
国别省市：德国,DE