一类黄酮衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供一类具有治疗胰腺癌、胃癌、白血病、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌等疾病的黄酮衍生物及其制备方法。

A class of flavonoids and their preparation methods and uses

The invention provides a class of flavonoids and their preparation methods for the treatment of pancreatic cancer, gastric cancer, leukemia, esophageal cancer, cervical cancer, osteosarcoma, lung cancer, prostate cancer, colon cancer, breast cancer, liver cancer, glioma, ovarian cancer and other diseases.

【技术实现步骤摘要】
一类黄酮衍生物及其制备方法和用途
本专利技术属于黄酮衍生物的制备方法及在抗肿瘤方面的应用，属于有机合成领域。
技术介绍
肿瘤的治疗一直是世界性的难题，肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病,其死亡率仅次于心血管病而位居第二。肿瘤虽极具杀伤力且治愈率很低，但是商机巨大。目前肿瘤治疗药物不足，市场需求很大。2010年美国癌症治疗费用高达1250亿美元，据美国国立卫生研究院统计，2020年将增至2070亿美元。传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分,致使其选择性低、毒性大。目前高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物，是植物在长期自然选择过程中产生的一类次生代谢产物。它广泛存在于高等植物及羊齿植物的根、茎、叶、花、果实等中，不仅数量种类繁多，而且结构类型复杂多样。研究发现，不论是天然产物还是合成的黄酮类化合物，都表现出一定的药理活性。例如，它能清除生物体内的自由基，具有抗氧化作用；另一方面，黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用，对许多人类疾病具有治疗价值。已有文献报道其具有抗癌、抗氧化、抗炎、保肝、抗血栓形成、舒张血管、抗病毒、抗菌和抗过敏等多种药理活性，且无毒无害，对人类的肿瘤、衰老、心血管病等退变性疾病的治疗和预防有重要意义。但该类化合物因溶解度差、生物利用度不高等自身缺点而限制了临床上的广泛应用。
技术实现思路
为了对黄酮类化合物进一步更好的开发利用，本专利技术提供一类具有治疗胰腺癌、胃癌、白血病、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌等疾病的黄酮衍生物及其制备方法。该黄酮衍生物的结构式为：其中R1、R2、R3为H或OH。优选的，上述结构式中的R1、R2、R3均为H，化学名称为：5,7-二羟基-2-(4-羟苯基)-6-甲氧甲基-8-（4-甲基-哌嗪-1-亚甲基）-4H-色烯-4-酮，其结构式为：制备方法为：（a）称芹菜素14.05g加入反应瓶中，加入1-2.5L甲醇搅匀，加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌，滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪，保持温度20-63℃反应1-12h；（b）加热回流，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶，过滤，干燥得样品；（c）提纯。还优选的，上述结构式中的R1、R3均为H，R2为OH，化学名称为：5,7-二羟基-2-(3,4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-（4-甲基-哌嗪-1-亚甲基）-4H-色烯-4-酮，其结构式为：制备方法为：（a）称木犀草素14.05g加入反应瓶中，加入1-2.5L甲醇搅匀，加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌，滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪，保持温度20-63℃反应1-12h；(b)加热回流，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶，过滤，干燥得样品；(c)提纯。还优选的，上述结构式中的R1、R2均为OH，R3为H,化学名称为：3,5,7-三羟基-2-(3,4-二羟苯基)-6-甲氧甲基-8-（4-甲基-哌嗪-1-亚甲基）-4H-色烯-4-酮，其结构式为：制备方法为：（b）称槲皮素14.05g加入反应瓶中，加入1-2.5L甲醇搅匀，加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌，滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪，保持温度20-63℃反应1-12h；(b)加热回流，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶，过滤，干燥得样品；(c)提纯。为了增加溶解度和活性，该化合物可以制成盐，所用酸除了盐酸、硫酸、磷酸外，还可以是甲酸、乙酸，氨基酸等。本化合物的制剂剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、混悬剂或注射剂；本专利技术所述癌症包括胃癌、白血病、胰腺癌、食管癌、宫颈癌、骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌、黑色素瘤、喉癌或甲状腺癌中的一种或多种。附图说明图1：19a对Hela肿瘤细胞的增殖抑制作用图2：19a对A549肿瘤细胞的增殖抑制作用图3：19a对AGS肿瘤细胞的增殖抑制作用图4：19a对MCF7肿瘤细胞的增殖抑制作用图5：19a对SMMC-7721肿瘤细胞的增殖抑制作用图6：19a对AsPC-1肿瘤细胞的增殖抑制作用图7：19a对DU145肿瘤细胞的增殖抑制作用图8：19a对TE-1肿瘤细胞的增殖抑制作用图9：19a对HCT116肿瘤细胞的增殖抑制作用图10：19a对U-2OS肿瘤细胞的增殖抑制作用图11：19a对SK-OV-3肿瘤细胞的增殖抑制作用图12：19a对U-251肿瘤细胞的增殖抑制作用图13：19a对BxPC-3肿瘤细胞的增殖抑制作用图14：19a对MV-4-11肿瘤细胞的增殖抑制作用图15：19a对人转移胰腺癌细胞AsPC-1的增殖抑制作用图16：19a对人原位胰腺腺癌细胞BxPC-3的增殖抑制作用图17：19a对人急性髓细胞白血病细胞MV-4-11的增殖抑制作用图18：19a对人胃癌细胞AGS的增殖抑制作用图19：19a对正常细胞的增殖抑制作用图20：实施例1合成的化合物MS图图21：实施例1合成的化合物13C-NMR图图22：实施例1合成的化合物1H-NMR图图23：实施例1合成的化合物HSQC图图24：实施例1合成的化合物HSBC图。具体实施方式实施例1称芹菜素14.05g加入反应瓶中，加入1L甲醇搅匀；加入芹菜素2.5倍mol量甲醛溶液搅拌，滴加芹菜素0.8倍mol量1-甲基哌嗪，保持温度63℃反应12h，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用乙酸乙酯300mL、700mL、700mL加热回流提取3次，放置结晶24h以上，过滤，收集滤饼干燥得化合物，纯度98%。按照片剂的常规方法，加入适量辅料制备成片剂剂型。化合物的合成路线：化合物的结构鉴定：正离子模式MS鉴定：质谱图（图20）给出m/z427的离子峰，推测m/z427为[M+H]+离子峰，推测化学组成为C23H26N2O6。核磁鉴定：图谱解析与结构确定（图21-24）：1HNMR(600MHz，DMSO—d6)δ：2.18(3H，s，N-甲基)，3.28(3H，s，O-甲基)，3.85(2H，s，H-11)，4.59(2H，s，H-12)，6.80(1H，s，H-3)，6.94(2H，d，H-3′H-5′)，7.91(2H，d，H-2′,H-6′)，13.50(1H，s，5-羟基)；13CNMR(600MHz，DMSO—d6)δ：45.42(N-甲基)，51.48(C-2〞，C-6〞)，52.29(C-11)，54.08((C-3〞，C-5〞)，57.14(O-甲基)，61.60(C-12)，102.28(C-10)，102.35（C-6），102.56（C-3），102.88（C-8），116.06(C-3′,C-5′)，121.35(C-1′)，128.31(C-2′C-6′)，155.12(C-5)，158.07(C-9)，161.21(C-4′)，163.36(C-2)，165.45(C-7)，181.82(C-4)。结合化学反应理论推测，鉴定该化合物为5,7-二羟基-2-(4-羟苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如下的黄酮类衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种结构如下的黄酮类衍生物：其中R1、R2、R3为H或OH。2.如权利要求1所述的黄酮类衍生物，其特征在于：R1、R2、R3均为H。3.如权利要求1所述的黄酮类衍生物，其特征在于：R1、R3均为H，R2为OH。4.如权利要求1所述的黄酮类衍生物，其特征在于：R1、R2均为OH，R3为H。5.如权利要求2所述的黄酮类衍生物，其特征在于所述的黄酮类衍生物的制备方法包括如下步骤：称芹菜素14.05g加入反应瓶中，加入1-2.5L甲醇搅匀，加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌，滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪，保持温度20-63℃反应1-12h；加热回流，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶，过滤，干燥得样品；将步骤（b）所得的样品提纯。6.如权利要求3所述黄酮类衍生物，其特征在于所述的黄酮类衍生物的制备方法包括如下步骤：称木犀草素14.05g加入反应瓶中，加入1-2.5L甲醇搅匀，加入1.5~2.5倍摩尔比的甲醛溶液搅拌，滴加0.8-1.5倍摩尔比的1-甲基哌嗪，保持温度20-63℃反应1-12h；加热回流，过滤；滤液放置析出晶体，过滤收集滤饼，用甲醇、乙酸乙酯溶剂洗涤或重结晶，过滤，干燥得样品...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟作环，贾继明，王宗权，乔莉，宋剑，姚兵，梁俊清，常青鲜，郭志方，李辉欣，王志鑫，王新牛，王晓南，
申请(专利权)人：河北以岭医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13