一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用技术

本发明专利技术公开了一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用。该含氮杂环化合物的通式如式Ⅰ或式Ⅰ’所示：式Ⅰ或式Ⅰ’中，R

【技术实现步骤摘要】
一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用
本专利技术涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用，属于药物化学

技术介绍
肿瘤分子靶向治疗是基于对肿瘤发生、发展密切相关的关键蛋白，通过化学手段选择性作用于信号蛋白，杀伤肿瘤细胞的一种治疗方法。靶向治疗的特点为：特异性高，选择性强，毒副作用相对于传统化疗药物低；联合用药时，可加强传统化疗的疗效；靶向抑制剂药物临床上容易产生耐药而使治疗药物失效。肺癌是全世界发病率和病死率最高的恶性肿瘤，5年生存率仅为16.8％，2010年肺癌的发病率和病死率居我国所有恶性肿瘤之首。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病理类型中的85％，非小细胞肺癌病因复杂，多基因、多靶点调控且易突变产生耐药。非小细胞肺癌治疗药物主要有传统化疗药物铂类、紫杉醇类，抗体类，新生血管抑制剂和靶向抑制剂等，但是随着临床上还是有大量的突变引起的耐药病人出现，因此发现和寻找抗耐药的非小细胞肺癌治疗药物仍是目前工业界的一个热门领域。近年来，美国FAD相继批准了多个ALK抑制剂，如克唑替尼、色瑞替尼等，以及目前正处于临床后期阶段的第三代EGFR抑制剂，如AZD9219，CO1686等，但是目前这类药物仍然存在疗效不佳，或者选择性不高等问题，因此迫切需要发现和寻找一类具有较高突变耐药选择性，或者具有多重靶点抑制活性的新型治疗药物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含氮杂环化合物及其制备方法与在抑制激酶活性中的应用，该含氮杂化化合物可以作为多种肿瘤细胞的增殖抑制剂，是一类全新作用机制的多靶点肿瘤治疗药物。本专利技术提供的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其前药，其中，含氮杂环化合物的通式如式Ⅰ或式Ⅰ’所示：式Ⅰ或式Ⅰ’中：R1、R2、R3、R4独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基和取代或未取代的C1-C6烷基中的任一种，且R1、R2、R3、R4中的任意两个基团可以形成3-10元的环系；M1、M2、M3独立地选自CRa或N，且M1、M2和M3中至少有一个为N；Ra为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C3-C8环烷基中的一种；W选自下述基团的任一种：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、未取代或卤代的4～8元的链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、5-10元的芳香基或杂芳基、取代羰基、取代磺酰基、取代或未取代的氨基，其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P和B中的杂原子；所述取代为基团中的一个或多个基团被选自下组的至少一种取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环、未取代或卤代的4～8元碳环；其中，所述杂芳基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述杂环包含1-3个选自N、O和S的杂原子；式Ⅰ’中，L选自下述基团的任一种：-CR’R”-、-O-、-NR’-、和－CR’＝，其中R’和R”各自独立地为氢、氟、氘、C1-C6烷基和C1-C6杂环烷基中的任一种，或者其中相邻的R’和R”形成环状基团。上述式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐中：R1、R2、R3、R4具体可为氢。上述式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐中：式Ⅰ所示化合物或式Ⅰ’所示化合物满足下述1)和/或2)：1)式Ⅰ或式Ⅰ’中，M1、M2独立地选自CH或N，且M1和M2中至少有一个为N；M3选自C-F、C-CF3、C-Cl、CH和N中的任一种；2)式Ⅰ或式Ⅰ’中，W选自下述基团中的任一种：取代或未取代的C1-C6烷基或环烷基、取代或未取代的4-10元杂环、取代或未取代的4-10元环烷基和取代或未取代的4-10元杂环烷基形成的螺环或桥环；W具体为取代或未取代的下述基团中的任一种：环戊烷、环己烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、哌啶环、四氢哌啶环、哌嗪环、吗啡啉环，吡唑环、吲唑环、苯环或吡啶环；所述取代是指取代基独立地选自下述基团的至少一种：卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、单烷基氨基、二烷基氨基)、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。上述式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐中：式Ⅰ所示化合物具体可为下述式Ⅰ-a所示化合物至式Ⅰ-w所示化合物中的任一种：式Ⅰ’所示化合物具体可为下述式Ⅰ’-a至式Ⅰ’-c中的任一种：本专利技术进一步提供了一种制备式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：(1)将式Ⅳ所示化合物与式Ⅴ所示化合物，在过渡金属催化剂和/或酸/碱(酸/碱表示酸或碱)存在的条件下进行偶联，得到式Ⅲ所示化合物；式Ⅳ中，X和LG各自独立地为离去基团，且选自卤素、磺酸酯、硼酸和硼酸酯中的任一种；式Ⅲ中，X的定义同式Ⅳ；M1、M2和M3的定义同式Ⅰ或式I’；(2)式Ⅲ所示化合物与式Ⅱ所示化合物或式Ⅱ’所示化合物在过渡金属催化剂和/或酸/碱(酸/碱表示酸或碱)存在的条件下进行偶联，得到式I所示化合物或式I’所示化合物；式Ⅱ中，R1、R2、R3、R4、L和W的定义同式Ⅰ；式Ⅱ’中，R1、R2、R3、R4、L和W的定义同式Ⅰ’。上述的制备方法中，步骤(1)或步骤(2)中，所述偶联反应在溶剂中进行，且所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二氧六环中的至少一种；所述过渡金属催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯和1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯中的至少一种；所述催化剂配体选自三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦和三邻苯甲基膦中的至少一种；本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其前药；或式Ⅰ’所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其前药；

【技术特征摘要】
2015.11.17 CN 20151078883861.式Ⅰ所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其前药；或式Ⅰ’所示化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或其前药；式Ⅰ或式Ⅰ’中：R1、R2、R3、R4独立地选自氢、卤素、氰基、羟基、氨基和取代或未取代的C1-C6烷基中的任一种，且R1、R2、R3、R4中的任意两个基团可以形成3-10元的环系；M1、M2、M3独立地选自CRa或N，且M1、M2和M3中至少有一个为N；Ra为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的C3-C8环烷基中的一种；W选自下述基团的任一种：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、未取代或卤代的4～8元的链炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的4-8元杂环基、5-10元的芳香基或杂芳基、取代羰基、取代磺酰基、取代或未取代的氨基，其中，所述杂环基包含1-3个选自N、O、S、P和B中的杂原子；所述取代为基团中的一个或多个基团被选自下组的取代基所取代：卤素、羟基、氨基、氰基、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环、未取代或卤代的4～8元碳环；其中，所述杂芳基包含1-3个选自N、O和S中的杂原子，所述杂环包含1-3个选自N、O和S的杂原子；式Ⅰ’中，L选自下述基团的任一种：-CR’R”-、-O-、-NR’-、和－CR’＝，其中R’和R”各自独立地为氢、氟、氘、C1-C6烷基或杂环烷基，或者相邻的R’和R”形成环状基团。2.根据权利要求1所述的式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰ所示化合物或式Ⅰ’所示化合物满足下述1)和/或2)：1)式Ⅰ或式Ⅰ’中，M1、M2独立地选自CH或N，且M1和M2中至少有一个为N；M3选自C-F、C-CF3、C-Cl、CH和N中的任一种；2)式Ⅰ或式Ⅰ’中，W选自下述基团中的任一种：取代或未取代的C1-C6烷基或环烷基、取代或未取代的4-6元杂环、取代或未取代的4-10元环烷基和取代或未取代的4-10元杂环烷基形成的螺环或桥环；所述取代是指取代基独立地选自：卤素、羟基、氰基、氨基、烷基、单烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基烷氧基烷基、氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基、烷基环烷基、环烷基羰基、烷氧基羰基、烷氧基羰基杂环基、(烷氧羰基)(烷基)氨基、(烷氧基烷基)(烷基)氨基。3.根据权利要求1或2所述的式Ⅰ所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐；或式Ⅰ’所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物、前药或药学上可接受的盐，其特征在于：式Ⅰ所示化合物为下述式Ⅰ-a所示化合物至式Ⅰ-w所示化合物中的任一种：式Ⅰ’所示化合物具体可为下述式Ⅰ’-a至式Ⅰ’-c中的任一种：4.制备权利要求1-3中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪舰，别建波，郎明，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京,11