一种含氮环番化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及含氮环番化合物的制备方法，以有机磷化合物和偶氮试剂作为反应试剂组合物，在温和的反应条件下制备一系列含氮环番化合物，且该系列化合物具有作为制备抗肿瘤或抗菌药物用途。本发明专利技术反应所用试剂价格低廉、后处理简单，具有很高的原子经济性。本发明专利技术为制备该系列化合物提供了一种简洁、高效、价格低廉、选择性高并适于产业化的技术手段。

Method for preparing nitrogen containing cyclic compound

The invention relates to a method for preparing nitrogen containing cyclophane compounds, organic phosphorus compounds and azo reagents as reaction reagent composition, preparation of a series of compounds containing nitrogen cyclophane under mild reaction conditions, and these compounds are prepared as anti-tumor and antimicrobial use. The reagents used in the reaction are low in price and simple in post-treatment, and have high atom economy. The invention provides a simple, efficient, low cost, high selectivity and industrialized technical means for preparing the series compounds.

【技术实现步骤摘要】
一种含氮环番化合物的制备方法
本专利技术属于有机合成与药物化学
，涉及含氮环番化合物的制备方法。
技术介绍
在医药工业中，新药发现是决定医药产业兴衰的主要因素，而天然产物具有良好的生物活性，是新药发现的重要组成部分，1981年至2011年的30年间，全球已获批的小分子新药共1355种，其中63％来源于天然产物及其衍生物。环番是一类含苯等芳香环，以亚甲基和杂原子作为骨架桥的环状分子。由Cram和Steinberg于1951年首次合成出来，并命名为环番(DONALDJ.CRAMANDH.STEINBE.J.Am.Chem.Soc.1951,73,5691-5704)。通常，根据环番空腔的大小分为小环番和大环番。小环番，张力较大，导致环番中的芳环变形，其物理、化学性质都不同于一般芳烃，表现出许多有趣的特性，如跨环电子效应和环加成等。大环番其中的芳环的平面性，电子性以及反应活性与一般的芳烃区别不大。由于其独特的化学结构和新奇的性质，环番类大环化合物已经广泛应用于分子识别、超分子聚合物等诸多研究领域。许多天然产物含有大环番结构，比如：以及(CyclindrocyclophaneA)。这些天然产物都表现出了良好的生物活性，比如：HauamineA具有抗结肠癌细胞活性(IC50＝0.1μg/mL)，抗PC3前列腺癌细胞活性(IC50＝29±2μg/mL)，CyclindrocyclophaneA对KB和LoVo肿瘤细胞系具有很强的活性(IC50＝2-10μg/mL)。天然产物分离难度高、分离效率低、来源稀少等因素大大限制了对其的生物活性研究和产业化开发。然而，有机化学全合成的出现使得这个问题迎刃而解。通过合理实验设计，人类能够制备天然产物。因此，高效选择性的构建环番结构化合物对医药工业发展有着十分重要的意义，发展高效的化学合成方法对获得天然产物是十分必要的。目前，国内外文献报道的对于环番结构化合物的合成方法仅有有限的几种方法。在对天然产物HaouamineA的全合成研究中，PeterWipf(PeterWipf,MarkusFuregati.Org.Lett,2006,8(9),1901–1904)发展了芳构化合成策略得到分子片段，在170℃下反应，产率90％，反应过程如下：PhilS.Baran(PhilS.Baran,NoahZ.BurnsJ.Am.Chem.Soc.,2006,128(12),3908–3909)发展了一条运用分子内Diels-Alder反应策略完成HaouamineA的全合成，使用分子内吡喃酮-炔Diels-Alder反应体系作为关键反应，在微波250℃下反应10小时，产率21％，反应过程如下：在对天然产物CylindrocyclophanesA的全合成研究中，K.C.Nicolaou(K.C.Nicolaou,Ya-PingSun,HenryKorman.Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,5875–5878)发展了使用Ramberg-反应作为关键反应得到环番体系，包括三步反应，操作繁琐，且使用昂贵金属反应试剂，原子经济性不高，反应过程如下：AmosB.Smith(AmosB.Smith,ChristopherM.AdamsJ.Am.Chem.Soc.,2001,123(25),5925–5937)发展了运用分子内烯烃复分解反应作为关键反映的合成策略，使用Grubbs(I)反应试剂反应22小时，可以得到环番体系，反应时间长，且需要高浓度稀释，反应过程如下：然而，这些反应往往有收率低、反应条件苛刻(温度过高、反应时间长)、底物不适应、难以产业化等限制和弊端。因此，发展新颖、高效、底物适应性高并适于产业化的环番化合物的合成方法是十分必要的。光延(Mitsunobu)反应可用于分子内含氮杂环结构的制备。据TohruFukuyama等人(Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,9160–9163；Org.Lett.2007,9,4737)报道，分子内光延反应可以用于十元、十一元含氮大环化合物的合成，反应式如下：但是，通过该方法并不能制备含氮环番化合物。首先，含氮环番化合物具有独特的空间构象，分子环张力不同，研究人员尝试了常规关环反应，均不能制备含氮环番化合物。其次，涉及到的反应底物若为芳香胺类，与脂肪胺相比，其活性更弱，增大了制备该系列化合物的难度。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种制备含氮环番化合物的方法，运用分子内光延反应来合成含氮环番化合物，在温和的加热条件下，就可一步制备结构复杂的含氮环番体系，副产物极易溶于水，大大简化了后处理过程。反应过程中并未检测到其他副反应的发生，收率60％-80％，该反应的高效及高选择性使大量制备结构复杂的含氮环番体系成为可能。反应所用试剂价格低廉、后处理简单，具有很高的原子经济性。本专利技术为制备该系列化合物提供了一种简洁、高效、价格低廉、选择性高并适于产业化的反应体系。本专利技术中，解决技术问题所采用的技术手段是，选择有机磷化合物和偶氮试剂组合物作为反应试剂组合物，反应温度是关键参数。通过底物扩展研究，提高了该反应的底物适应性，在复杂结构天然产物全合成中，可以作为关键反应制备含氮大环结构。最重要的是，专利技术人员惊奇的发现温度是本专利技术中的一个关键因素，而在现有技术所描述制备方法中，室温条件下并不能制备该系列化合物，回流温度会导致产率降低。专利技术人员发现了运用本专利技术的技术手段可以成功的应用于一系列含氮环番化合物的制备，反应通式可由如下路径(1)、(2)、(3)表示：路径(1)中反应底物R1、R6为氢原子，R2为甲基、乙基、异丙基，R3、R4、R5为甲氧基，R8、R9为甲基、乙基，R10、R11、R12为氢、甲基、乙基或异丙基，X为氧，n＝1-9。路径(2)中反应底物R14、R15为甲氧基，R13为甲基、乙基、异丙基，R8为甲基、乙基，R10、R11、R12为氢、甲基、乙基、异丙基，X为氧，n＝2-13。路径(3)中反应底物R14、R15为甲氧基，R13为甲基、乙基、异丙基，R8为甲基、乙基，R10、R11、R12为氢、甲基、乙基、异丙基，R16为氢，X为氧，n＝1-13。所述的制备方法包括以下操作：将底物置于单颈烧瓶中，氮气保护，加入适量任选的合适有机溶剂溶解，先后将有机磷化合物和偶氮试剂加入到烧瓶中。烧瓶置于油浴环境下反应，用薄层色谱TLC检测至反应液中无原料时为反应结束。将反应液有机溶剂旋干，并用任何合适的有机溶剂溶解所得固体物质，加入少量水进行萃取，合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，旋干溶剂，经硅胶柱层析，纯化得到固体产物。本专利技术中，反应温度范围选择60-100℃，优选70-90℃，最优选80℃。本专利技术中，所述反应试剂组合物中有机磷化合物优选三正丁基膦，偶氮试剂优选N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺，二者的摩尔比为1:1。本专利技术中，反应底物与反应试剂组合物的用量摩尔比范围选择1:1-1:8，优选1:2-1:6，最优选1:4。本专利技术中，反应体系有机溶剂优选苯、甲苯，最优选甲苯。本专利技术还提供了根据本专利技术所涉及的制备方法所制备的一系列化合物，以及这些化合物在制备适用于抗肿瘤药物和/或抗菌药物中的用途。这些化合物还可与药学上本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含氮环番化合物的制备方法，其特征在于，反应试剂组合物由N,N,N',N'‑四甲基偶氮二甲酰胺和三正丁基膦组成，反应温度为60℃‑100℃。

【技术特征摘要】
1.一种含氮环番化合物的制备方法，其特征在于，反应试剂组合物由N,N,N',N'-四甲基偶氮二甲酰胺和三正丁基膦组成，反应温度为60℃-100℃。2.如权利要求1所述的制备方法，反应式(1)为：其特征在于，R1、R6为氢原子，R2为甲基、乙基、异丙基，R3、R4、R5为甲氧基，R8、R9为甲基、乙基，R10、R11、R12为氢、甲基、乙基或异丙基，X为氧，n＝1-9。3.如权利要求1所述的制备方法，反应式(2)为：其特征在于，R14、R15为甲氧基，R13为甲基、乙基、异丙基，R8为甲基、乙基，R10、R11、R12为氢、甲基、乙基、异丙基，X为氧，n＝2-13。4.如权利要求1所述的制备方法，反应式(3)为：其特征在于，R14、R15为甲氧基，R13为甲基、乙基、异丙基，R8为甲基、乙基，R10、R11、R...

【专利技术属性】
技术研发人员：游恒耀，L·长泽亚，郑少军，V·S·拉奥，R·S·雷迪，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50