本发明专利技术提供了包含苯醌的安沙霉素类似物以及其用于治疗或调节与过度增殖相关紊乱比如癌症的应用(式(I)和(IV))。本发明专利技术提供了包含苯醌的安沙霉素类似物，其中苯醌被还原为氢醌并通过与适宜的酸反应而被俘获，优选增加所得(17)-铵氢醌安沙霉素类似物的水溶性和空气稳定性的酸。
【技术实现步骤摘要】
用于治疗癌症的包含苯醌的安沙霉素类似物本申请是申请号为200480038652. 9号中国专利申请的分案申请，国际申请日为2004年12月23日；国际公布号为WO 2005/063714，公布日为2005年7月14日。相关申请本申请要求享有下列的优选权美国临时申请序列号60/532，080，申请日为2003年12月23日；美国临时申请序列号60/540，142，申请日为2004年I月29日；美国临时申请序列号60/547，381，申请日为2004年2月23日；美国临时申请序列号60/561，718，申请日为2004年4月12日；美国临时申请序列号60/567，565，申请日为2004年5月3日；美国临时申请序列号60/606，283，申请日为2004年9月I日；美国临时申请序列号60/626，286，申请日为2004年11月9日；美国临时申请序列号60/632,858 ;申请日为2004年12月3日；其说明书在此全部引入作为參考。
技术介绍
格尔德霉素是ー种大环内酰胺，其是天然的包含苯醌的安沙霉素家族成员。格尔德霉素的分离、制备和多种应用描述于美国专利号3，595，955中。与多数天然存在的该分子类型成员一样，格尔德霉素通常作为Streptomyces hygroscopicus var. geldanus var.nova strain 的发酵产物生成(Journal of Antibiotics Vol. 23, Page 442(1970))。已鉴定或合成了其它格尔德霉素的类似物和衍生物，它们作为抗肿瘤药的应用描述于美国专利号 4，261，989 和 5，387，584 以及公开的 PCT 申请 WO 00/03737 和 WO 03/072794 中。已详细考察的该家族中的ー个成员是17-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17-AAG)。格尔德霉素及其衍生物已表明连接于HSP90并拮抗该蛋白活性。HSP90是高度丰富的蛋白，其对于细胞活力是必不可少的且显示了双重伴随功倉^: (dual chaperone functions) (J. Cell Biol. (2001) 154 267-273> Trends Biochem.Sci. (1999)24 :136-141) 0其通过在由多种环境应カ如热激改变它们的天然构象后与多种蛋白相互作用，在细胞应激中起关键作用，确保了足够的蛋白重叠并预防非特异性集合(Pharmacological Rev. (1998)50:493-513)。此外，近来结果表明HSP90还可对减缓突变影响起作用，推测是通过校正变异体蛋白质的不合适折叠(Nature (1998) 396 :336-342)。此外，HSP90还在正常生理条件下起重要调节作用，决定着大量特异客户蛋白(clientprotein)的构象稳定性和突变，其中已知约40种(參见，Expert. Opin. Biol Ther.(2002)2(1) :3-24)。这可亚分为三组留类激素受体、丝氨酸/苏氨酸或酪氨酸激酶和表面上不相关蛋白的集合，包括P53突变体和端粒末端转移酶hTERT的催化亚单位。所有这些 蛋白在细胞生理和生化过程中起调节作用。目前在大量生物演化关系中研究了 HSP90拮抗剂，其中通过抑制HSP90活性的一个或多个方面可获得对于某ー病情或紊乱的疗效。尽管主要聚焦于増殖性紊乱比如癌症，但其它病情正表现出使用HSP90拮抗剂的治疗水平。例如，美国专利申请2003/0216369公开了 HSP90抑制剂用于治疗病毒紊乱。HSP90抑制剂还牵涉许多其它应用，包括用作抗炎药、治疗自身免疫药、治疗中风、局部缺血、心脏紊乱药以及适用于促进神经再生药(例如參见，WO 02/09696 (PCT/US01/23640) ；W0 99/51223 (PCT/US99/07242);美国专利6，210，974B1 ;以及美国专利6，174,875)。文献报道了包括但不限于硬皮病、多肌炎、全身性狼疮、类风湿性关节炎、慢性间质性肝炎、瘢痕瘤生成、间质性肾炎和肺纤维化的成纤维(fibrogenetic)紊乱可以使用 HSP90 抑制剂治疗。(Strehlow, WO 02/02123 ；PCT/US01/20578)。格尔德霉素的纳摩尔效カ和杀死肿瘤细胞的表观选择性以及所发现的其在哺乳动物细胞内的主要靶点是HSP90，激发了开发其为抗肿瘤药的兴趣。但是，这些分子的极低水溶性以及给予格尔德霉素的相关肝毒性导致难以开发供治疗应用的可批准药物。特别地，格尔德霉素水溶性较差，使其难于以治疗有效剂量输送。最近，注意力集中于格尔德霉素的17-氨基衍生物，特别是17-AAG，其表明在维持HSP90结合活性的同时降低了肝毒性。參见美国专利号4，261，989、5，387，584和5，932，566。类似于格尔德霉素，17-AAG的水溶性非常有限。这ー性质导致需要使用增溶载 体，例如卵磷脂与 DMS0，或Cremophore (BASF Aktiengesellschaft)(ー种聚こ氧化蓖麻油)；这些载体的存在导致某些患者体内出现严重副反应。因此，仍需要开发溶解度更好的包含苯醌的安沙霉素类似物以及产生它们的具体方法和一般方法，特别是格尔德霉素及其类似物，比如17-AAG。专利技术简介本专利技术提供了包含苯醌的安沙霉素的还原形式，其分离形式和药物制剂中的盐，使用它们治疗或调节与过度増殖相关的疾病比如癌症的方法。一般地，本专利技术提供了包含苯醌的安沙霉素的可溶、稳定的药物形式。本专利技术提供了含苯醌的安沙霉素的还原类似物，比如分离形式和药物制剂中的格尔德霉素17-氨基类似物，其中苯醌被还原为氢醌并被俘获为空气稳定的分离形式，比如HCl或H2SO4盐。可供选择地，该氢醌可被俘获为氨基酸比如甘氨酸的共盐。这些类似物具有显著的水溶性(溶解性较非还原形式高1-3个数量级，例如17-AAG为35 μ g/mL,而17-AAG氢醌为l_3mg/mL，17-AAG氢醌衍生物的盐为> 200mg/mL)和稳定性；它们可以分离并可配制用于人类给药而无与安沙霉素的非还原母体形式以及其它制剂的配制、储存和不稳定性相关的问题。在一种实施方案中，本专利技术提供了纯净分离的式I化合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2003.12.23 US 60/532,080;2004.01.29 US 60/540,142;1.包含如式3所示的化合物的药物组合物2.包含如式15所示的化合物的药物组合物3.根据权利要求I或2的药物组合物，其中该抗肿瘤剂是多西他赛、紫杉醇、甲磺酸伊马替尼、吉西他滨、硼替佐米、顺钼、卡钼或5-氟尿嘧啶。4.根据权利要求I或2的药物组合物，其中该抗肿瘤剂是多西他赛或紫杉醇。5.根据权利要求I或2的药物组合物，其中该抗肿瘤剂是多西他赛。6.根据权利要求I或2的药物组合物，其中该抗肿瘤剂是紫杉醇。7.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：J·亚当斯，Y·高，A·T·乔治斯埃文格利诺斯，L·格雷尼尔，R·H·朴，J·R·波特，J·L·赖特，
申请(专利权)人：无限发现公司，
类型：发明
国别省市：
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