本发明专利技术描述了艾地苯醌的可注射形式用来防止肝损伤、促进从肝创伤、中毒、蒸气中毒、变性疾病、肝细胞功能缺失和与炎症或感染有关的病理的恢复的用途。使用可注射的艾地苯醌恢复肝功能，抑制升高的酶水平，减少与酒精和药物滥用有关的综合征、各种起因的急性肝炎的症状、肝再灌注的后果和肝损伤的其它症状。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制备适于肠胃外给药的艾地苯醌(Idebenone)的稳定制剂的领域。现 有的艾地苯醌的口服剂型与肝中发生的高代谢(“首过效应”)相关，并且不能在急性情况 下或在患者无意识的情况下给药。因此开发艾地苯醌的可注射形式是高度期望的。
技术介绍
与各种疾病、症状和许多其他病症(急性肝衰竭(acute liver failure)、急性肝 炎、肝酶升高(elevated hepatic enzyme)、肝损伤和创伤、肝梗死(liver infarction)、肝 硬化(cirrhosis)、对乙酉先氨基酚中毒(paracetamol/acetaminophen poisoning)、酒精中 毒(alcoholic intoxication)、麻酉卒后月干损伤(post-anesthesia hepatic damage))有关 的肝损伤需要得到有效的治疗和预防[1]。化学品常引起亚急性肝损伤，表现为肝酶试验异常，但是没有明显的临床症状。超 过900种药物与引起肝损伤有关。药物诱导的肝损伤在所有入院治疗的疾病中占5%，在所 有的急性肝衰竭中占50% [2]。肝损伤也与下列因素密切相关酒精滥用；病毒性肝炎(尤其是甲型和乙型)；肝 移植；药物(例如抗生素(四环素类)、杀结核菌试剂(异烟胼)、NSAID镇痛药(对乙酰氨 基酚、扑热息痛、水杨酸酯(salicylate)和安乃近))的使用；有机溶剂(氯仿、四氯化碳、 二氯乙烷、甲苯等)；吸入麻醉剂(异氟烷(isoflurane)、恩氟烷(enflurane))；黄曲霉毒 素(aflatoxin)和许多其他的肝毒性物质；及胆汁淤积病症(cholestatic condition)、与 病毒性肝炎有关的肝再灌注或急性炎症。亟需对这些病症进行有效治疗，但目前尚不存在适当的治疗选择。凋亡性肝细胞死亡(apoptotic hepatocyte cell death)是急性和慢性肝疾病的 根本起因[3]。在肝细胞中，TNF介导的或Fas受体介导的凋亡性细胞死亡依靠线粒体来放 大初始的受体源性死亡信号(receptor-derived death signal) [4,5] 在许多情况下，肝损伤与血液循环减少引起的缺氧有关，并伴随有能抑制线粒体 功能的过量自由基。已显示抗氧化剂可作为保护剂(protective agent)防止与老年人重大手术操 作有关的扩展全身麻醉(extended general anesthesia)所导致的脑功能下降。各种物 质_抗氧化剂和自由基清除剂(radical scavenger) -已经在体外细胞培养、离体脑切片 (ex vivo brain slice)和体内动物模型中得到了测试。在这些实验中，艾地苯醌，即2， 3- 二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-l，4-苯醌，显示了显著的抗氧化剂活性并能显 著保护脑细胞不受氧化性损伤。艾地苯醌的口服形式作为细胞保护剂用于治疗弗里德赖 希共济失调中的心肌萎缩(cardiac muscle atrophy in Friedreich’ s Ataxia) [Rustin P.等人的美国专利 6，133，322，“Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload. ”]，并且在某种程度上，用于治疗阿尔茨海 默氏病(Alzheimer，s Disease) [Higuchi S.的美国专利 5，916，925，“Pharmaceuticalcomposition for treatment of dementia，，]。 在对九位患有脑血管疾病的患者的研究中，每天给予90mg艾地苯醌，并且监测脑 电图(electroencephalogram)和临床症状。结果表明艾地苯醌的补充给药对这些患者的 EEG(脑电图)和临床症状产生了改善。艾地苯醌防止培养的皮层神经元(cortical neuron)发生坏死性变性(necrotic degeneration)。其甚至当在NMDA脉冲30分钟之后使用时仍可挽救皮层神经元，这表明所 述药物干扰了由过度刺激兴奋性氨基酸受体而触发的毒性反应链[4]。对患有弗里德赖希共济失调的患者口服给予艾地苯醌(每日5mg/kg，持续8周) 显著减少了氧化性DNA损伤的标志。已显示对三位患者每日给予艾地苯醌5mg/kg，持续4-9 个月，防止了所述患者中的铁诱导的脂过氧化(iron-induced lipoperoxidation)和心肌 损伤，从而导致了这些个体的左心室扩大(left ventricular enlargement)的降低[6]。在细胞培养实验中，已显示艾地苯醌清除各种自由基种类[7]。其也可与高价 (hypervalent)种类的肌红蛋白和血红蛋白形成氧化还原对(redox couple)，从而阻止了 这些种类促进的脂质过氧化。同样地，艾地苯醌抑制了由ADP-铁复合物或有机氢过氧化物 诱导的微粒体脂质过氧化。在这种情况下，艾地苯醌防止了细胞色素P450的破坏，所述细 胞色素P450的破坏另外会伴随脂质过氧化。在大鼠肝微粒体模型中测试了艾地苯醌防止由促氧化系统(pro-oxidative system)NADPH/ADP/Fe3+介导的肝脂质过氧化和蛋白损伤的能力[8]。浓度为20mmol/L的 艾地苯醌相比于浓度为lOOmmol/L的辅酶Q-10，提供了在微粒体中对于脂质过氧化的完全 防护。在肝移植期间使用艾地苯醌可通过保持器官的质量和防止再灌注损伤而增强供体器 官保存。已提出用辅酶Q-10的永久带电的三苯基鳞衍生物即泛醌(mitoquinone，MitoQ)， 治疗与丙型肝炎病毒感染和酒精性脂肪组织炎(alcoholic steatitis)有关的肝损伤 [Murphy Μ.等人的美国专利 7，232，洲9，“MIT0CH0NDRIALLY TARGETED ANTIOXIDANTS”]。 在临床试验中，泛醌以40mg和SOmg胶囊形式口服给药[9]。由于艾地苯醌的极性疏水的性质，口服艾地苯醌的生物利用度是相对高的。然而， 口服给药艾地苯醌伴随有在肝中显著的首过代谢，随后只有少量药物可用于脑或其他靶器 官。另外，口服治疗方案的效果只有在给药数周甚至数月后才会明显。艾地苯醌的可注射形式克服了 口服剂型的首过效应，并在血液和脑组织中迅速提 供需要的浓度。然而，目前不存在艾地苯醌的肠胃外给药剂型。仅有的成功记载的艾地苯 醌的静脉内给药涉及大鼠中的实验，该实验利用聚乙氧基化蓖麻油表面活性剂的10%溶液 [10]，由于所述载体媒介物的溶血性质，该溶液不能应用于人。艾地苯醌的低水溶性使得这项工作非常困难。在其中所述药物充分溶解的水混溶 的溶剂(乙醇、丙二醇、液态PEG、N-甲基吡咯烷酮等)的使用不适合用于注射，因为这些溶 剂一旦与生理流体或水相接触便会立即发生沉淀。已描述了艾地苯醌与环糊精的包合复合 物(inclusion complex)，但是它是水分散性的而不是水溶性的，因此不适合用于注射。艾 地苯醌在不挥发性油(大豆油、本文档来自技高网...
【技术保护点】
预防或治疗肝疾病及改善与肝损伤有关的疾病和病症的方法，所述方法包括对包含１，４－苯醌的至少一种生理学可接受衍生物的药物组合物进行肠胃外给药。
【技术特征摘要】
US 2009-2-20 12/389,684预防或治疗肝疾病及改善与肝损伤有关的疾病和病症的方法，所述方法包括对包含1，4-苯醌的至少一种生理学可接受衍生物的药物组合物进行肠胃外给药。2.权利要求1的方法，其中所述药物组合物是1，4_苯醌的衍生物，是2，3_二甲氧 基-5-甲基-6-(10-羟基癸基)-1，4-苯醌(艾地苯醌)。3.权利要求1的方法，其中对所述药物组合物进行肠胃外给药是通过静脉内注射、静 脉内输注、动脉内注射、肌内注射、皮下注射或腹膜内注射实现的。4.权利要求1的方法，其中所述1，4_苯醌衍生物的给药剂量为每日0.5至50mg/kg。5.权利要求1的方法，其中将所述药物组合物掺入胶态给药系统中，所述给药系统的 组分选自胶束制剂、乳剂、脂质体、固态脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、纳米胶囊剂或混悬 齐U，其中所述1，4_苯醌衍生物与所述胶态系统的疏水相结合。6.权利要求5的方法，其中所述乳剂是水包油乳剂。7.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由创伤引起。8.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由中毒引起。9.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由凋亡引起。10.权利要求1的方法，其中所述肝疾病与线粒体功能障碍有关。11.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由非留类镇痛药或退热药引起。12.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由酒精引起。13.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由抗生素引起。14.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由药物滥用引起。15.权利要求1的方法，其中所述肝疾病由卤代烃引起。...
【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫施瓦茨，迈克尔韦斯帕皮尔，
申请(专利权)人：阿尔法里克斯公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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