抗-PTK7抗体-药物缀合物制造技术

本发明专利技术提供抗‑PTK7抗体‑药物缀合物和其制备和使用方法。

Anti PTK7 antibody drug conjugates

The present invention provides anti PTK7 antibodies drug conjugates and methods for its preparation and use.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请本申请主张2014年4月30日提出申请的临时美国申请号61/986,520的优先权，所述临时申请以其整体通过引用并入本文。序列表本申请经由EFS-Web电子申请且包括.txt格式的电子呈送的序列表。.txt文件含有标题为\PC072045_Sequence_Listing.txt\的序列表，其于2014年4月30日创建且具有57.7KB的大小。该.txt文件中含有的序列表是说明书的一部分且以其整体通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及蛋白质酪氨酸激酶7(PTK7)抗体和抗体-药物缀合物。本专利技术进一步涉及使用此类抗体和抗体-药物缀合物用于治疗癌症的方法。专利技术背景蛋白质酪氨酸激酶7(PTK7)(也称为结肠癌激酶4(CCK4))是最初从正常人黑色素细胞和单独从结肠癌组织克隆的受体酪氨酸激酶。已在多种肿瘤细胞(包括膀胱、乳房、结肠直肠、肾和肺癌和黑素瘤)中鉴定了高水平的PTK7。还在成人骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞性白血病(ALL)细胞上观察到PTK7表达。在过去十年中，已用作为首要治疗选择的手术、辐射治疗和化学治疗改善了癌症的治疗。此类治疗在许多患者中可延长存活和/或减轻症状，但对于许多患者不可能产生治愈。因此，仍急切需要癌症的额外治疗选择。为此，本专利技术提供靶向PTK7阳性癌症的新颖抗体-药物缀合物。公开的抗-PTK7抗体-药物缀合物可对表达PTK7的肿瘤细胞发挥临床上有用的细胞毒性效应，而不对不表达PTK7的细胞发挥不期望效应。专利技术概述本专利技术提供PTK7抗体-药物缀合物和其在PTK7相关的病症的检测、预防和治疗中的用途。本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物通常具有下式：Ab-(L-D)，其中Ab是结合至PTK7的抗体或其抗原结合片段或其PTK7-结合片段；且L-D是接头-药物部分，其中L是接头，且D是药物。公开的抗体-药物缀合物的Ab可以是任何PTK7-结合抗体。在本专利技术的一些方面，Ab是嵌合、CDR移植、人源化或重组人抗体或其PTK7-结合片段。在本专利技术的一些方面，Ab是内化抗体和/或中和抗体。本专利技术还提供PTK7抗体-药物缀合物和其在PTK7相关的病症的检测、预防和治疗中的用途。本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物通常具有下式：Ab-(L-D)，其中Ab是结合至PTK7的抗体或其抗原结合片段或其PTK7-结合片段；且L-D是接头-药物部分，其中L是接头，且D是奥里斯他汀(auristatin)。在本专利技术的特定方面，Ab是hu23、hu24或hu58抗体、或与hu23、hu24或hu58竞争结合至人PTK7的抗体和/或与hu23、hu24或hu58抗体结合至相同表位的抗体。例如，Ab可与包含以下的抗体竞争结合至人PTK7和/或结合相同表位：(a)如SEQIDNO:1所示的重链可变区和如SEQIDNO:15所示的轻链可变区；(b)如SEQIDNO:25所示的重链可变区和如SEQIDNO:39所示的轻链可变区；或(c)如SEQIDNO:49所示的重链可变区和如SEQIDNO:63所述的轻链可变区。在与hu23竞争结合至人PTK7、和/或与hu23结合至相同表位的Ab中，可用于制备本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物的代表性Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个重链可变区包含三个由SEQIDNO:3、7和11定义的CDR。额外Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个轻链可变区包含三个定义为SEQIDNO:17、19和21的CDR。其它Ab包括包含以下的抗体：(a)包含三个如SEQIDNO:3、7和11所示的CDR的重链可变区；和(b)包含三个如SEQIDNO:17、19和21所示的CDR的轻链可变区。在本专利技术的其他PTK7抗体-药物缀合物中，Ab包含具有与SEQIDNO:1至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQIDNO:15至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区，例如，如SEQIDNO:1所示的重链可变区和如SEQIDNO:15所示的轻链可变区。在与hu24竞争结合至人PTK7和/或与hu24结合至相同表位的Ab中，可用于制备本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物的代表性Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个重链可变区包含三个由SEQIDNO:27、31和35定义的CDR。额外Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个轻链可变区包含三个定义为SEQIDNO:41、43和45的CDR。其它Ab包括包含以下的抗体：(a)包含三个如SEQIDNO:27、31和35所示的CDR的重链可变区；和(b)包含三个如SEQIDNO:41、43和45所示的CDR的轻链可变区。在本专利技术的其他PTK7抗体-药物缀合物中，Ab包含具有与SEQIDNO:25至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQIDNO:39至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区，例如，如SEQIDNO:25所示的重链可变区和如SEQIDNO:39所示的轻链可变区。在与hu58竞争结合至人PTK7和/或与hu58结合至相同表位的Ab中，可用于制备本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物的代表性Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个重链可变区包含三个由SEQIDNO:51、55和59定义的CDR。额外Ab包括包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区的抗体，其中至少一个轻链可变区包含三个定义为SEQIDNO:65、67和69的CDR。额外Ab包括包含以下的抗体：(a)包含三个如SEQIDNO:51、55和59所示的CDR的重链可变区；和(b)包含三个如SEQIDNO:65、67和69所示的CDR的轻链可变区。在本专利技术的其他PTK7抗体-药物缀合物中，Ab包含具有与SEQIDNO:49至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQIDNO:63至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区，例如，如SEQIDNO:49所示的重链可变区和如SEQIDNO:63所示的轻链可变区。在本专利技术的一些方面，PTK7抗体-药物缀合物含有包含IgG1重链恒定区、κ轻链恒定区、或IgG1重链恒定区和κ轻链恒定区的Ab。例如，可用于制备本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物的Ab包括包含如SEQIDNO:13所述的重链、如SEQIDNO:23所示的轻链或如SEQIDNO:13所述的重链和如SEQIDNO:23所示的轻链的抗体。额外实例包括包含如SEQIDNO:37所述的重链、如SEQIDNO:47所示的轻链、或如SEQIDNO:37所述的重链和如SEQIDNO:47所示的轻链的抗体。又一些实例包括包含如SEQIDNO:61所示的重链、如SEQIDNO:71所示的轻链、或如SEQIDNO:61所示的重链和如SEQIDNO:71所示的轻链的抗体。在本专利技术的其他方面，本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物包含具有如SEQIDNO:1、25或49所示的重链可变区的抗体。在本专利技术的其他方面，本专利技术的PTK7抗体-药物缀合物包含具有如SEQIDNO:15、39或63所示的轻链可变区的抗体。在本专利技术的特定方面，Ab是h本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的抗体‑药物缀合物：Ab‑(L‑D)，其中：(a)Ab是结合至蛋白质酪氨酸激酶7(PTK7)的抗体或其抗原结合片段；且(b)L‑D是接头‑药物部分，其中L是接头，且D是奥里斯他汀。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/986,5201.下式的抗体-药物缀合物：Ab-(L-D)，其中：(a)Ab是结合至蛋白质酪氨酸激酶7(PTK7)的抗体或其抗原结合片段；且(b)L-D是接头-药物部分，其中L是接头，且D是奥里斯他汀。2.权利要求1的抗体-药物缀合物，其中所述Ab是嵌合、CDR移植、人源化或重组人抗体。3.权利要求1或2的抗体-药物缀合物，其中所述Ab是内化抗体。4.权利要求1或2的抗体-药物缀合物，其中所述Ab是中和抗体。5.权利要求1-4中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab与包含以下的抗体竞争结合至人PTK7，和/或与包含以下的抗体结合相同表位：(a)如SEQIDNO:25所示的重链可变区和如SEQIDNO:39所示的轻链可变区；(b)如SEQIDNO:1所示的重链可变区和如SEQIDNO:15所示的轻链可变区；或(c)如SEQIDNO:49所示的重链可变区和如SEQIDNO:63所示的轻链可变区。6.权利要求5的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，其中所述至少一个重链可变区包含三个如SEQIDNO:27、31和35所示的CDR。7.权利要求5的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，其中所述至少一个轻链可变区包含三个如SEQIDNO:41、43和45所示的CDR。8.权利要求5-7中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含：(a)包含三个如SEQIDNO:27、31和35所示的CDR的重链可变区；和(b)包含三个如SEQIDNO:41、43和45所示的CDR的轻链可变区。9.权利要求5-8中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含具有与SEQIDNO:25至少90％相同的氨基酸序列的重链可变区和具有与SEQIDNO:39至少90％相同的氨基酸序列的轻链可变区。10.权利要求9的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含如SEQIDNO:25所示的重链可变区和如SEQIDNO:39所示的轻链可变区。11.权利要求10的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含IgG1重链恒定区。12.权利要求11的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含如SEQIDNO:37所示的重链。13.权利要求10-12中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含κ轻链恒定区。14.权利要求13的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含如SEQIDNO:47所示的轻链。15.权利要求10-14中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含如SEQIDNO:37所示的重链和如SEQIDNO:47所示的轻链。16.权利要求5的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，其中所述至少一个重链可变区包含三个如SEQIDNO:3、7和11所示的CDR。17.权利要求5的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含至少一个重链可变区和至少一个轻链可变区，其中所述至少一个轻链可变区包含三个如SEQIDNO:17、19和21所示的CDR。18.权利要求5、16-17中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含：(a)包含三个如SEQIDNO:3、7和11所示的CDR的重链可变区；和(b)包含三个如SEQIDNO:17、19和21所示的CDR的轻链可变区。19.权利要求5、16-18中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述Ab包含具有与SEQIDNO:1至少90％...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·I·达梅林，P·萨普拉，A·J·班科维奇，S·J·迪拉，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，艾伯维施特姆森特克斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US