6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物和其作为MGLUR2受体的负性别构调节物的用途制造技术

本发明专利技术涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负性别构调节物(NAM)的新颖的6,7‑二氢吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑4(5H)‑酮衍生物。本发明专利技术还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】__________________________________________________________________专利
本专利技术涉及作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的负性别构调节物(NAM)的新颖的6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物。本专利技术还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。
技术介绍
CNS中的谷氨酸能系统是在若干大脑功能中发挥关键作用的神经递质系统之一。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于G-蛋白偶联家族，并且迄今已鉴定出八种分布于不同大脑区域中的不同的亚型(Ferraguti(菲拉古迪)&Shigemoto(茂源)，Cell&TissueResearch(细胞与组织研究)，326:483-504,2006)。mGluR通过结合谷氨酸在CNS中参与突触传递和神经元兴奋性的调节。这激活该受体以吸引细胞内信号传递伴侣，从而导致细胞事件(Niswender(尼斯文德尔)&Conn(康恩)，AnnualReviewofPharmacology&Toxicology(药理学与毒理学年评)50:295-322,2010)。基于mGluR的药理学特性和结构特性，进一步将其划分为三个亚组：组I(mGluR1和mGluR5)、组II(mGluR2和mGluR3)以及组III(mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)。正构(orthosteric)和别构调节的组II配体被认为在不同神经障碍的治疗中是潜在有用的，这些神经障碍包括精神病、心境障碍、阿尔茨海默病以及认知或记忆缺陷。这与它们在大脑区域中的原始定位是一致的，例如皮质、海马体和纹状体(菲拉古迪&茂源,细胞与组织研究，326:483-504,2006)。特别地，报道拮抗剂和负性别构调节物具有用于治疗心境障碍和认知或记忆机能障碍的潜力。这是基于在经受一系列被认为与这些临床综合征有关的实验条件的实验动物中用组II受体拮抗剂和负性别构调节物的发现的(Goeldner(戈尔德纳)等人，Neuropharmacology(神经药理学)64:337-346,2013)。例如，在患有对于进行的抗抑郁治疗具有不充分响应的重性抑郁障碍的患者的辅助性治疗中用mGluR2/3拮抗剂decoglurantRO4995819(F.霍夫曼罗氏有限公司(F.Hoffmann-LaRocheLtd.))进行临床试验(检索于2014年2月19日的临床试验政府标识符(ClinicalTrials.govIdentifier)NCT01457677)。WO2013066736(默沙东公司(MerckSharp&DohmeCorp.))描述了作为mGluR2NAM的喹啉羧酰胺和喹啉腈化合物。WO2013174822(域疗法(Domaintherapeutics))描述了4H-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮和4H-吡咯并[1,2-a]喹唑啉-5-酮及其体外mGluR2NAM活性。WO2014064028(F.霍夫曼罗氏股份公司(F.Hoffman-LaRocheAG))披露了mGlu2/3负性别构调节物的一种选择及其在自闭症谱系障碍(ASD)的治疗中的潜在用途。组II受体主要位于突触前神经末端，在其中它们对一个负反馈回路施加影响以将谷氨酸释放进突触中(Kelmendi(开尔门蒂)等人，PrimaryPsychiatry(初级精神病学)13:80-86,2006)。所以，拮抗剂或负性别构调节物对这些受体的功能的抑制移除了谷氨酸释放的障碍，从而导致增强的谷氨酸能信号传递。相信这一效应成为了在用组II受体的抑制剂的临床前种类中观察到的抗抑郁样效应和促认知(procognitive)效应的基础。另外，用组II正构拮抗剂治疗小鼠已经显示出通过生长因子(例如脑源性神经营养因子(BDNF))增强信号传递(Koike(科伊克)等人，BehaviouralBrainResearch(行为大脑研究)238:48-52,2013)。由于已经证明BDNF以及其他生长因子关键性地涉及介导突触可塑性，因此这一机制似乎有助于这些化合物的抗抑郁特性和促认知特性。所以认为组II受体家族的mGluR的抑制代表一种用于神经障碍(包括抑郁以及认知或记忆机能障碍)的潜在的治疗机制。专利技术说明本专利技术针对具有化学式(I)的6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮衍生物及其立体异构形式，其中R1是各自可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；R2选自下组，该组由以下各项组成：苯基和吡啶基，其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、和NR5aR5b；其中R5a和R5b各自独立地选自氢和C1-4烷基；R3选自氢和C1-4烷基；R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；及其N-氧化物、和药学上可接受的盐以及溶剂化物。本专利技术还涉及包括一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。额外地，本专利技术涉及一种用于作为药物而使用的具有化学式(I)的化合物，并且涉及一种用于在选自以下各项的中枢神经系统病症或疾病的治疗中或预防中使用的具有化学式(I)的化合物：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或青春期首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神分裂症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍(hypersomnicsleepdisorder)。本专利技术还涉及一种与另外的药物试剂组合的具有化学式(I)的化合物用于在治疗或预防选自以下各项的中枢神经系统病症或疾病中使用的用途：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或青春期首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神分裂症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性睡眠障碍。此外，本专利技术涉及一种用于制备根据本专利技术的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物充分混合。本专利技术还涉及一种治疗或预防选自以下各项的中枢神经系统障碍的方法：心境障碍；谵妄，痴呆，遗忘以及其他认知障碍；通常在婴儿期、儿童期或青春期首次诊断的障碍；物质相关性障碍；精神分裂症以及其他精神障碍；躯体形式障碍；以及嗜睡性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构形式，其中R1是苯基或2‑吡啶基，其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷基、多卤‑C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑OH、‑CN、‑C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、C3‑7环烷基、‑O‑C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷氧基、多卤‑C1‑4烷氧基、SF5、C1‑4烷硫基、单卤‑C1‑4烷硫基和多卤‑C1‑4烷硫基；R2是苯基或吡啶基，其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷基、多卤‑C1‑4烷基、‑OH、‑O‑C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷氧基、多卤‑C1‑4烷氧基、‑C1‑4烷基‑OH、和NR5aR5b；其中R5a和R5b各自独立地是氢或C1‑4烷基；R3是氢或C1‑4烷基；R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1‑4烷基、单卤‑C1‑4烷基、多卤‑C1‑4烷基、‑C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基、以及‑C1‑4烷基‑OH；或其一种N‑氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.01 EP 14179599.71.一种具有化学式(I)的化合物或其一种立体异构形式，其中R1是苯基或2-吡啶基，其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-OH、-CN、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、C3-7环烷基、-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、SF5、C1-4烷硫基、单卤-C1-4烷硫基和多卤-C1-4烷硫基；R2是苯基或吡啶基，其中的每个可任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-OH、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、-C1-4烷基-OH、和NR5aR5b；其中R5a和R5b各自独立地是氢或C1-4烷基；R3是氢或C1-4烷基；R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、以及-C1-4烷基-OH；或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中R1是各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、和单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基；R2是苯基或吡啶基，其中的每个可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、单卤-C1-4烷基、多卤-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4烷基-O-C1-4烷基、单卤-C1-4烷氧基、多卤-C1-4烷氧基、和NR5aR5b；其中R5a和R5b各自独立地是氢或C1-4烷基；R3是氢；R4选自C1-4烷基、或-C1-4烷基-O-C1-4烷基；或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中R1是各自可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的苯基或2-吡啶基，该组由以下各项组成：卤素、多卤-C1-4烷基、和-O-C1-4烷基；R2是苯基或吡啶基，其中的每个可任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：卤素、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、和NR5aR5b；其中R5a和R5b各自独立地是氢或C1-4烷基；R3是氢；R4是C1-4烷基；或其一种N-氧化物、或药学上可接受的盐或溶剂化物。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是氢并且R4是不同于氢的取代基，该化合物具有如在化学式(I’)中所描绘的构型其中6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮核心、R1和R2处...

【专利技术属性】
技术研发人员：JI安德烈吉，MLM范戈尔，AA特拉班科苏亚雷兹，AI德鲁卡斯奥里瓦雷斯，SA阿龙索德迪伊戈，O德加多冈扎勒兹，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时;BE