一种托法替尼的合成新方法技术

本发明专利技术涉及一种JAK抑制剂托法替尼的合成方法。该方法以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，经催化氢化，苄基保护，还原，成盐，拆分，脱保护，酰胺化成盐制备得到托法替尼。具体包括：(1)将(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯在硫酸、Pd/C催化氢化还原；(2)顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与苄氯反应得顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；(3)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酸经HOBT催化缩合制备得到托法替尼游离碱。本发明专利技术的制备方法原料易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机及药物合成
，具体涉及一种JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)的合成方法。
技术介绍
托法替尼(Tofacitinib)化学名为3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，是美国辉瑞公司研发的一种新型JAK抑制剂，2012年11月经FDA批准上市，商品名Xeljanz。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替尼以细胞内信号传导通路为靶点，作用于细胞因子的核心部分，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗，是一种新型口服JAK抑制剂。目前类风湿性关节炎全球患病人数近3000万，托法替尼是辉瑞公司最具市场前景的新药之一。托法替尼化学结构式如下：目前托法替尼的主要制备方法有如下两种：方法一、辉瑞公司在文献OrganicProcessResearch&Development2003，7，115-120中报道的合成路线如下：该路线以对甲基吡啶为起始原料，经过苄基化，硼氢化钠还原，硼烷羟基化，氧化，甲胺化等步骤制得关键中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经拆分，偶联，酰胺化得到托法替尼。此路线虽然原料易得，但是整体路线长，收率较低，不适合工业化生产。方法二、辉瑞公司在如上方法基础上进行工业改进，申请专利WO2007012953，并于2008年在中国公开，公开号为CN101233138A。具体合成路线如下：该路线以3-氨基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基保护，铑催化还原吡啶环，所生成胺用苄基保护，四氢铝锂还原，得关键中间体顺式-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶，再经拆分，偶联，酰胺化得到托法替尼。此路线原料价格较高，但是整体路线较短，收率较高，值得工业化开发，不足之处仍是使用了较昂贵的试剂，且操作繁琐，改进空间较大。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一种JAK抑制剂托法替尼的合成方法。本专利技术涉及一种JAK抑制剂托法替尼的合成方法。该方法以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，经催化氢化，苄基保护，还原，成盐，拆分，脱保护，酰胺化成盐制备得到托法替尼。具体包括：(1)将(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯在硫酸、Pd/C催化氢化还原；(2)顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与苄氯反应得顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；(3)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酸经HOBT催化缩合制备得到托法替尼游离碱。本专利技术的制备方法原料易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，适于工业化生产。其合成路线如下：本专利技术的特点在于提供了制备托法替尼的简便合成方法，具体体现在：(a)(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯A，在Pd/C、浓硫酸催化条件下氢化还原制备顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯B。(b)顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯B与苄氯在二异丙基乙基胺作为反应用碱条件下偶联制备得到顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯C。(c)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺D与氰基乙酸经1-羟基苯并三唑催化下缩合制备得到托法替尼游离碱E。对于步骤(a)，催化氢化可以采用5％或10％Pd/C，质子酸可以采用便宜易得的浓硫酸，氢化压力为3～10MPa，优选5MPa氢气压力下氢化，其中Pd/C用量为10～30％质量分数原料，浓硫酸用量为5％～15％摩尔分数原料，反应时间为12～48小时，优选24小时。对于步骤(b)，该偶联反应可以选用多种无机碱或有机碱进行，但是为了避免过度烷基化及提高反应收率，反应可以在三乙胺，二异丙基乙基胺，4-二甲氨基吡啶，N-甲基吗啉条件下偶联，优选二异丙基乙基胺。对于步骤(c)，此类酰胺缩合，可以采用多种已知方法进行，较为普遍的有两种方法，一种是现将羧酸制备成酰氯，然后与胺反应；另一种是用缩合剂先把羧酸制备成活性酯，再与胺进行缩合。本方案采用第二种方法，缩合剂可采用1-羟基苯并三唑或1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑等，优选1-羟基苯并三唑。本专利技术的另一特点在于反应温度温和，反应温度均在10～40度。本专利技术优点在于，使用的所有原料和试剂易得廉价，环保。工艺简洁，操作简便，反应条件温和，收率较高，而且所生成中间体纯度较高，杂质少。因此本案专利技术适合工业化生产。具体实施方式：下面通过实施例进一步说明本项专利技术，但不能限制本专利技术的内容。实施例1：顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成将乙醇(150ml)、(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯(16.6g，0.1mol)、乙醇(150ml)、浓硫酸(10.9g，0.11mol)和5％Pd/C(3.5g)依次加至氢化釜中，氮气置换3次，5MPa氢气置换三次，于5MPa氢压下反应24h。冷却至室温，抽滤，滤液减压浓缩，得无色油状液体产物(16.4g，95％)。MS(m/z)：173[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：6.80(d，J＝8.7Hz，1H，OCONH)，3.53(s，3H，CH3O)，3.47～3.49(m，1H，CHCH2NH)，2.70～2.81(m，2H，CHCH2NH)，2.50～2.58(m，2H，CHCH2CH2)，2.40～2.42(m，1H，CHCH2NH)，1.68～1.73(m，1H，CH3CH)，1.25～1.27(m，2H，CHCH2CH2)，0.78(d，J＝6.6Hz，3H，CH3CH)。实施例二：顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯的合成将顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯(85g，0.49mol)、DIPEA(95g，0.74mol)和乙腈(400ml)加至反应器中，保持温度10度以下滴加苄氯(60g，0.5mol)的乙腈溶液(200ml)，滴毕升至室温反应2h。减压蒸除溶剂，剩余物中加入冰水(1L)，滴加2mol/L盐酸(约100ml)调至pH3～4，乙酸乙酯萃取，分液，水层用浓氨水(约10ml)调至pH7～8，再用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色油状物产物(110.3g，84％)。MS(m/z)：263[M+H]+；1HNMR(300MHz，CDCl3)：7.24～7.31(m，5H，Ar-H)，4.63(brs，1H，NH)，3.64(s，3H，CH3O)，3.48～3.55(m，2H，Ar-CH2)，2.93～2.98(m，1H，CHCHaHbN)，2.66～2.70(m，1H，CHCHaHbN)，1.96～2.03(m，1H，CHCHaHbN)，1.81～1.87(m，2H，CHCH2CH2)，1.68～1.74(m，1H，CH3CH)，1.25～1.39(m，2H，CHCH2CH2)，0.99(d，J＝6.3Hz，3H，CH3CH)。实施例3、枸橼酸托法替尼的合成将N-[(3R，4R)-4-甲基哌本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3‑[(3R，4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基‑(7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]哌啶‑1‑基]‑3‑氧代丙腈的制备方法，其特征在于：以(4‑甲基吡啶‑3‑基)氨基甲酸甲酯为原料，在Pd/C、浓硫酸催化条件下氢化还原后，与苄氯偶联反应，再与氰基乙酸经1‑羟基苯并三唑催化下缩合，即可得到3‑[(3R，4R)‑4‑甲基‑3‑[甲基‑(7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基]哌啶‑1‑基]‑3‑氧代丙腈。

【技术特征摘要】
1.一种3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于：以(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯为原料，在Pd/C、浓硫酸催化条件下氢化还原后，与苄氯偶联反应，再与氰基乙酸经1-羟基苯并三唑催化下缩合，即可得到3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈。2.根据权利要求1所述的3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：1)(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸甲酯，在Pd/C、浓硫酸催化条件下氢化还原制备顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；2)顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯与苄氯在二异丙基乙基胺作为反应用碱条件下偶联制备得到顺-(1-苄基-4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯；3)N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺与氰基乙酸经1-羟基苯并三唑催化下缩合制备得到托法替尼游离碱。3.根据权利要求1或权利要求2所述的3-[(3R，4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈的制备方法，其特征在于，所述制备顺-(4-甲基哌啶-3-基)氨基甲酸甲酯在氢气压力下氢化的过程中，催化氢化采用5％或10％Pd/C，质子酸为浓硫酸，氢化压力为3～10MPa，其中Pd/C用量为10～30％质量分数原料...

【专利技术属性】
技术研发人员：许柏岩，王杨，杨小英，
申请(专利权)人：济南扬诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37