氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新的衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本发明专利技术还涉及所述衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，特别是Janus激酶3(JAK3)抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。其中通式(I)的各取代基同说明书中的定义相同。

Aza indole derivative, its preparation method and its application in medicine

The present invention relates to a kind of indole derivative, its preparation method and its application in medicine. In particular, the present invention relates to a novel derivative represented by general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, and a method for preparing the same. The invention also relates to the derivatives and their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical compositions containing them in preparing therapeutic agents, especially Janus kinase 3 (JAK3) inhibitor, drug use and treatment and / or prevention of inflammation related diseases in the system. The substituents of the general formula (I) are the same as those in the specification.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种新的氮杂吲哚类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物、及其制备方法。本专利技术还涉及所述类衍生物及其可药用的盐或含有其的药物组合物在制备治疗剂，Janus激酶3抑制剂，和在制备治疗和/或预防炎症相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
Janus激酶\\信号传导及转录激活因子(Janus-activatedkinasesingaltransducersandactivatorsoftranscriprion，JAK/STAT)是近年来发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路。当细胞因子，比如干扰素、生长激素、白細胞介素等，与其受体结合时，JAK会将细胞因子受体磷酸化，并进一步磷酸化并激活受磷酸化细胞因子受体招募的STAT蛋白。被激活的STAT离开受体并组成二聚体后，再转移到细胞核内并结合到DNA上导致基因转录，从而实现细胞内的信号转导。白细胞中表达了多种JAK/STAT通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，若其功能被打乱或失调(通常是遗传或获得性的基因缺陷)，将会导致免疫缺陷综合征及癌症。因此，以JAK/STAT中的组件为靶标是治疗这类疾病的有效手段。Janus激酶(JAK)是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，其抑制剂可用于预防和治疗由JAK介导的疾病，比如血液系统疾病、肿瘤(乳腺癌、胰腺癌、小细胞肺癌等)、类风湿性关节炎及银屑病等等。Janus激酶有4个家族成员，JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。因此，JAK3是一个非常有吸引力的抑制免疫反应的靶标。Tofacitinib(CP-690550)是辉瑞公司研发的目前唯一被FDA批准的一种新型口服JAK3抑制剂，用于治疗类风湿关节炎。然而，tofacitinib在临床上会引起一些不良反应，比如严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由于tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3都具有很强抑制作用所导致。另外，tofacitinib在人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，开发更有效和具有更高特异性的JAK3抑制剂，将为患有炎症及其他受JAK3调控的疾病的患者提供更好的治疗方法。经过不断努力，本专利技术设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：其中：A1、A2和A3各自独立地选自N或CR3，但不同时为N；R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；R3选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基或取代基(W)：L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)CON(R6)-、-O-、-S(O)m-、-N(R5)S(O)2-或-S(O)2N(R5)-；环B独立地选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；Z独立地选自H、NHR7CN、Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；Ra和Rb可形成化学键；R4、R5和R6各自独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8杂烷基、C3-C8环烃基、3-8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；R7独立地选自H或C0-C3烷基；且m为0、1或2。在本专利技术的一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(II)或(III)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：其中：R1、R2和R3的定义如权利要求1中所述。在本专利技术的另一个实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，其为通式(IV)或(V)所述的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：其中R3的定义如权利要求1中所述。本专利技术的典型化合物包括，但并不限于：或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐。本专利技术进一步涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐及药学上可接受的载体，稀释剂和赋形剂。本专利技术的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备Janus激酶3抑制剂中的用途。本专利技术的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备治本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：其中：A1、A2和A3各自独立地选自N或CR3，但不同时为N；R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环烃基、3‑8元杂环基、‑OR4、‑OC(O)NR5R6、‑C(O)OR4、‑C(O)NR5R6、‑C(O)R4、‑NR5R6、‑NR5C(O)R4、‑NR4C(O)NR5R6、‑S(O)mR4或‑NR5S(O)mR4的取代基所取代；R3选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基或取代基(W)：L独立地选自化学键、‑CH2‑、‑CH(CH3)‑、‑C(CH3)2‑、‑CH(OH)‑、‑C(O)‑、‑CH2O‑、‑OCH2‑、‑SCH2‑、‑CH2S‑、‑N(R5)‑、‑N(R5)C(O)‑、‑C(O)N(R5)‑、‑N(R5)CON(R6)‑、‑O‑、‑S(O)m‑、‑N(R5)S(O)2‑或‑S(O)2N(R5)‑；环B独立地选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环烃基、3‑8元杂环基、‑OR4、‑OC(O)NR5R6、‑C(O)OR4、‑C(O)NR5R6、‑C(O)R4、‑NR5R6、‑NR5C(O)R4、‑NR4C(O)NR5R6、‑S(O)mR4或‑NR5S(O)mR4的取代基所取代；Z独立地选自H、NHR7CN、Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑C8烷基、C3‑C8环烃基、3‑8元杂环基、‑OR4、‑OC(O)NR5R6、‑C(O)OR4、‑C(O)NR5R6、‑C(O)R4、‑NR5R6、‑NR5C(O)R4、‑NR4C(O)NR5R6、‑S(O)mR4或‑NR5S(O)mR4的取代基所取代；Ra和Rb可形成化学键；R4、R5和R6各自独立地选自H、C1‑C8烷基、C1‑C8杂烷基、C3‑C8环烃基、3‑8元单环杂环基、单环杂芳基或单环芳基；R7独立地为C0‑C3烷基；且m为0、1或2。...

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、
非对映异构体、其混合物形式、及其可药用的盐：
其中：
A1、A2和A3各自独立地选自N或CR3，但不同时为N；
R1和R2各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，
其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C8
烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、
-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；
R3选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基或取代基(W)：
L独立地选自化学键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-CH2O-、
-OCH2-、-SCH2-、-CH2S-、-N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)N(R5)-、-N(R5)CON(R6)-、-O-、
-S(O)m-、-N(R5)S(O)2-或-S(O)2N(R5)-；
环B独立地选自环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述环烃基、杂环基、芳基
或杂芳基任选被一个或多个选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂
环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、
-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR5S(O)mR4的取代基所取代；
Z独立地选自H、NHR7CN、Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳
基，其中所述烷基、环烃基、杂环基、芳基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、
C1-C8烷基、C3-C8环烃基、3-8元杂环基、-OR4、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR4、-C(O)NR5R6、
-C(O)R4、-NR5R6、-NR5C(O)R4、-NR4C(O)NR5R6、-S(O)mR4或-NR...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈向阳，高英祥，
申请(专利权)人：上海润诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31