尿嘧啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物或其立体异构体、其制备方法，具体而言，本发明专利技术化合物通过与阳性对照组1、2对比的OGTT试验显示，显示出优异的、长效降糖效果，可以用于制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物或其立体异构体、其制备方法及其衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。
技术介绍
我国糖尿病患者约占全球糖尿病总数的1/3，其中Ⅱ型糖尿病患者占90％以上。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-IV)是治疗II型糖尿病的新靶点，它能够迅速灭活肠促胰岛素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)等多种激素，而DPP-IV抑制剂则延长和提高了内源性GLP-1和GIP的活性，促进胰岛素分泌，降低血糖。目前国内外上市的DPP-IV抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀和阿格列汀、吉格列汀、替格列汀等。上述DPP-4抑制剂均须每天服药，而从糖尿病患者最大获益的角度出发，仍需要一种或多种长效药物，然而，目前市面上长效降糖药物很少，仅有甘精胰岛素注射液、艾塞那肽注射液等，且多为注射剂，对于糖尿病患者来说使用和携带均容易造成不便，因此，市场急需一种口服长效药物来改变这一状况，本专利技术化合物为一种DPP-IV抑制剂，显示出优异的降低血糖的效果，适合用于2型糖尿病，且能够满足给药后维持长效作用，从而提高了患者用药依从性。
技术实现思路
本专利技术涉及一类尿嘧啶取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是涉及如下通式(I)所示的尿嘧啶取代衍生物或立体异构体，在制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途，特别是作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途，尤其是在制备治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。本专利技术具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物或立体异构体：其中，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基取代。进一步，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1--C5烷氧基、C1-C5烷基、氟原子、氯原子或三氟甲基取代。更进一步，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或氟原子取代。优选的，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、甲氧基、甲基、氟原子取代。特别优选，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基取代。所述立体异构体包括S构型、R构型或消旋体，其中优选S构型。本专利技术通式(I)所示的尿嘧啶类衍生物中，优选化合物包括，但不限于下列化合物：进一步的，本专利技术化合物优选但不限于以下化合物：本专利技术的另一目的在于，提供了制备上述式(I)化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：在室温(10～25℃)条件下，将起始原料a与b缩合生成中间体c，中间体脱去保护剂即可得到目标化合物I。其中G为氨基的保护剂，选自叔丁氧羰基、苄氧羰基或芴甲氧羰基。其中所述原料，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基取代。进一步，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基，C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、氟原子、氯原子、三氟甲基取代。更进一步，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氟原子取代。优选的，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、甲氧基、甲基、氟原子取代。特别优选，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基取代。另外，本专利技术也公开了本专利技术所述化合物的立体异构体。本专利技术的又一目的在于，提供了上述通式(I)所示化合物在制备或立体异构体在制备治疗治疗Ⅱ型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。本专利技术通过与阳性对照组1、2对比的OGTT试验显示，本专利技术实施例制备的产品显示出具有优异的、长效降糖效果，较现有技术有明显改进，具有显著地进步。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步的详细描述，但并非对本专利技术的限制，凡依照本专利技术公开内容所作的任何本领域的等同替换，均属于本专利技术的保护范围。化合物的结构是通过质谱(MS)或核磁共振(1HNMR)来确定的。核磁共振(1HNMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出；核磁共振(1HNMR)的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲亚砜(DMSO)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。质谱(MS)的测定用FINNIGANLCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Therm，型号：FinniganLCQadvantageMAX)进行。薄层硅胶使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。在本专利技术未给出特殊说明的情况下，本专利技术中所提及的反应均在氮气氛下进行。在本专利技术未给出特殊说明的情况下，本专利技术反应中提及的溶液是水溶液。在本专利技术的术语“室温”是指温度处于10℃-25℃之间。在一个实施方式中，本专利技术涉及具有如下通式(I)所示结构的尿嘧啶类衍生物：其中，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、氟原子取代。优选的实施方式中，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、甲氧基、甲基、氟原子取代。特别优选，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基取代。在另一实施方式中，提供了上述通式(I)所示的尿嘧啶取代衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。实施例1化合物1的制备制备方法如下式所示：第一步化合物1a的制备将起始原料a(500mg，1.4mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入Boc-L-苯丙氨酸(398mg，1.5mmol)、EDCI(326mg，1.7mmol)、HOBT(189mg，1.4mmol)、K2CO3(580mg，4.2mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，反应液依次用水、1N盐酸溶液、水洗涤，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干得化合物1a(800mg，黄色固体)，收率：94.6％。MSm/z(ES)：605.3[M+1]第二步化合物1的制备将化合物1a(800mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，滴入三氟乙酸(1ml，13.5mmol)，室温反应过夜。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应液蒸干，残余物溶于二氯甲烷(10ml)中，降温至0～10℃，滴入碳酸钾溶液，调pH≈8，分液，水相用二氯甲烷萃取一次，有机相合并，水洗两次，浓缩后用制备薄层色谱纯化，得化合物1(590mg，黄色固体)，收率：88.3％。MSm/z(ES)：505.2[M+1]1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96(dd,J＝8.6,5.5Hz,1H),7.70(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.27–7.22(m,3H),7.19–7.14(m,3H),5.33(s,1H),5.13(s,2H),3.70本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式I所示的化合物或立体异构体：其中，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1‑C10烷氧基、C1‑C10烷基、氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基取代。

【技术特征摘要】
1.通式I所示的化合物或立体异构体：其中，R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、氟原子、氯原子、溴原子或三氟甲基取代。2.根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中：R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中芳环或芳杂环上氢原子可以被羟基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基、氟原子、氯原子或三氟甲基取代。3.根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中：R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基或氟原子取代。4.根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中：R1选自苯基、咪唑基或吲哚基，其中苯基、咪唑基或吲哚基上氢原子可以被羟基、甲氧基、甲基或氟原子取代。5.根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王颖，向永哲，刘建，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51