一种BRD4抑制剂类化合物的新晶型、用途及其制备方法技术

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及N

【技术实现步骤摘要】
一种BRD4抑制剂类化合物的新晶型、用途及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物晶型领域，具体涉及一种N
‑
乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]组蛋白乙酰化是表观遗传研究的重要组成部分，乙酰化的组蛋白可通过DNA聚合酶与RNA聚合酶及转录因子作用激活基因转录。溴结构域和超末端结构域(BET)家族属于溴结构域蛋白家族(bromodomain proteins，BRDs)，是一类进化上高度保守的蛋白，其可识别并结合组蛋白尾部的乙酰化赖氨酸残基，招募染色质调节相关蛋白、转录因子、染色质重塑因子等，从而在调控基因转录和染色质重塑中发挥重要作用，其与细胞生长、增殖分化、凋亡坏死等多种生物学过程相关，是重要的表观遗传“阅读器”。
[0003]目前为止，已发现人体基因组共编码61种溴结构域，分布在46种不同的蛋白质中。BRDs家族由BRD2、BRD3、BRD4、BRDT 4个亚型组成，它们均含有两个串联的溴结构域(BD1、BD2)和一个超末端(ET)结构域。两个溴结构域主要负责识别并结合乙酰化赖氨酸残基，ET结构域则与辅助因子相互作用。BET蛋白的异常表达与多种疾病关联，虽然BET家族的4个成员具有相似的结构，但其生物学功能仍存在差异，尤其是BRD4与癌症和炎症等多种疾病密切相关(Jung M等，Epigenomics，2015，7(3)：487
‑
501.)。
[0004]靶向BET蛋白对于发展靶向癌症、炎症和病毒的新的治疗策略是有益的。目前已有针对BET蛋白的小分子抑制剂进入临床前和临床研究阶段，其主要用于癌症及自身免疫疾病的治疗。例如：Picaud等人(Picaud S等，Nature，2010，468(7327)：1067
‑
1073.)于2010年开发的BET小分子抑制剂JQ1，相关生物学实验表明，JQ1对癌症、心血管疾病、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染及炎症等疾病具有潜在的治疗价值；GSK公司报道(WO2011054553A)BET小分子抑制剂I
‑
BET762(GSK525762，Nicodeme E等，Nature，2010，468，7327)在抗炎及抗癌方面作用明显，现已进入Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段；Resverlogix Corp公司开发的RVX
‑
208(McLure KG等，PLoS One，2013，8，12：e83190.)是选择性作用于BD2的喹唑啉酮类抑制剂，临床数据表明，其对冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和糖尿病等疾病疗效显著，目前已进入Ⅲ期临床试验；OncoEthix公司开发的OTX015(Brand M.等，ACS Chem Biol，2015，10(1)：22
‑
39.)可作用于儿童与青年睾丸核蛋白(NUT)中线癌(NMC)、前列腺癌等实体瘤，现已进入Ⅱ期临床试验。Incyte公司在CN106414442A专利申请中公开了化合物INCB
‑
057643，处于I期临床试验阶段；Abbive公司在WO2017177955A1中公开了一类选择性BET蛋白抑制剂，其中化合物ABBV
‑
744在临床前研究中表现出更好的安全性，目前处于I期临床试验阶段。
[0005]专利申请PCT/CN2021/134454(申请日2021.11.30)中研究了一类BRD4抑制剂，其中由实施例1制备得到的式(I)所示的化合物，化学名称为N
‑
乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺，其显示出了优异的BRD4抑制作用，是一种用于与BET蛋白相关疾病的潜在新药。
[0006][0007]目前文献中尚未报道化合物I的相关晶型。众所周知，药物的晶型对制剂质量以及生产工艺过程均有影响，药物晶型的研究为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面均可提供参考。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物等效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效。因此有必要对化合物(I)的晶型进行研究，开发一种或多种制备方法简单、溶解性好、稳定性高、纯度高、不易吸湿、适合于工业化生产的晶型。

技术实现思路

[0008]本申请旨在提供N
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乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺的多种晶型，所述部分晶型具备良好的晶型稳定性和化学稳定性，可较好地应用于临床。
[0009]本申请提供了一种式(I)所示化合物的晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20
±
0.2
°
、7.19
±
0.2
°
、8.32
±
0.2
°
、8.77
±
0.2
°
、10.13
±
0.2
°
、15.20
±
0.2
°
、15.69
±
0.2
°
、18.48
±
0.2
°
、20.95
±
0.2
°
和25.92
±
0.2
°
处有特征峰。
[0010]进一步地，晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20
±
0.2
°
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.N
‑
乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺的晶型。2.N
‑
乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺的晶型A，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20
±
0.2
°
、7.19
±
0.2
°
、8.32
±
0.2
°
、8.77
±
0.2
°
、10.13
±
0.2
°
、15.20
±
0.2
°
、15.69
±
0.2
°
、18.48
±
0.2
°
、20.95
±
0.2
°
和25.92
±
0.2
°
处有特征峰；优选地，所述晶型A的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为4.20
±
0.2
°
、4.66
±
0.2
°
、5.07
±
0.2
°
、7.19
±
0.2
°
、8.32
±
0.2
°
、8.77
±
0.2
°
、10.13
±
0.2
°
、11.75
±
0.2
°
、13.03
±
0.2
°
、14.68
±
0.2
°
、15.20
±
0.2
°
、15.69
±
0.2
°
、18.48
±
0.2
°
、19.63
±
0.2
°
、20.22
±
0.2
°
、20.95
±
0.2
°
、22.82
±
0.2
°
、23.99
±
0.2
°
、25.92
±
0.2
°
和26.63
±
0.2
°
处有特征峰；更为优选地，所述晶型A的X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。3.如权利2要求所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的热重分析图谱基本如图2所示。4.如权利要求2或3任一项所述晶型A的制备方法，其特征在于，向N
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乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺中加入有机溶剂直至其溶解，缓慢滴加纯水析晶，充分搅拌3
‑
24小时，过滤，干燥，得到晶型A；优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、三氟乙醇、丙酮、丁酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的一种或多种。5.N
‑
乙基
‑4‑
(5
‑
(2
‑
羟基丙基
‑2‑
基)
‑3‑
(吲哚啉
‑1‑
基)噻吩
‑2‑
基)
‑6‑
甲基
‑7‑
氧代
‑
6,7
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯并[2,3
‑
c]吡啶
‑2‑
甲酰胺的晶型D，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48
±
0.2
°
、8.39
±
0.2
°
、10.43
±
0.2
°
、14.14
±
0.2
°
、16.10
±
0.2
°
、19.98
±
0.2
°
、21.25
±
0.2
°
、21.73
±
0.2
°
、23.29
±
0.2
°
处有特征峰；优选地，所述晶型D的X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为5.48
±
0.2
°
、8.39
±
0.2
°
、9.43
±
0.2
°
、10.43
±
0.2
°
、10.86
±
0.2
°
、12.19
±
0.2
°
、13.47
±
0.2
°
、14.14
±
0.2
°
、16.10
±
0.2
°
、16.93
±
0.2
°
、17.71
±
0.2
°
、18.50
±
0.2
°
、18.82
±
0.2
°
、19.98
±
0.2
°
、21.25
±
0.2
°
、21.73
±
0.2
°
、23.29
±
0.2
°
、24.21
±
0.2
°
、25.31
±
0.2
°
和28.1...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄翠，谷慧科，杨海龙，祝辉，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：