一种并环衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种并环衍生物及其制备方法和用途，具体提供了化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体作为大麻素受体CB2的选择性激动剂，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构。)的结构。

【技术实现步骤摘要】
一种并环衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及一种并环化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、氮氧化物、多晶型物、水合物、溶剂合物、同位素标记物、代谢产物及其药物组合物在制备用于预防和治疗由CB2受体介导的疾病的药物中的用途。

技术介绍

[0002]疼痛作为第五大生命体征，是临床上最常见、最困扰患者的症状，是影响生活质量和致残的重要因素，也是最重要的未满足的医疗需求之一。受限于现有镇痛药物的有限疗效和不良反应，美国疼痛协会统计约75％的患者未能得到有效的疼痛治疗。在多模式镇痛指导下，阿片类药物(Opioid)在中到重度疼痛，尤其是术后镇痛中广泛应用。但因其显著的不良反应如恶心，呕吐，便秘，尿储留和呼吸抑制等以及耐受性限制了临床使用，同时较强的成瘾性受到使用限制。因此，临床对于具有相似镇痛活性同时降低不良反应的新型镇痛药物具有较大需求。
[0003]广泛研究中积累的证据表明，人体内广泛分布的大麻素受体(cannabinoid receptors)参与内源性大麻素系统介导的中枢及外周镇痛，以及抗炎等调节。大麻素受体包含大麻素CB1受体(主要分布在中枢，低水平表达在外周神经元末端)和大麻素CB2受体(主要表达在外周循环免疫细胞)。CB1和CB2受体激动剂已被证实能够参与急、慢性疼痛抑制，且缺乏典型的躯体依赖症状。其中CB1受体主要在中枢分布，承担了大麻类化合物的精神活性，早期针对CB1受体开发的激动剂和拮抗剂均受到精神不良反应的限制，现研发方向已转向开发选择性CB2受体激动剂，在保留有效镇痛活性的同时，能够避免CB1受体介导的精神类副作用。广泛研究已证实，CB2受体选择性激动剂在临床前神经性疼痛，炎症性疼痛和急性疼痛等多种动物疼痛模型中具有显著的镇痛作用，且未观察到CB1受体相关的CNS不良反应，是潜在的低毒高效的新型镇痛药物。
[0004]因此，本专利技术在已有国内外研究基础上，力求开发出新型结构的CB2受体选择性激动剂，为临床应用提供更好的药物。

技术实现思路

[0005]本专利技术目的是介绍一种新型的大麻素受体CB2的选择性激动剂。
[0006]在一些实施方案中，本专利技术提供了化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构：
[0007][0008]其中：
[0009]选自苯环或5
‑
6元杂芳环；
[0010]U选自N或CH；
[0011]W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CR
a
R
b
；Y选自O、NR
c
或CR
d
R
e
；
[0012]R
a
和R
b
独立地选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
[0013]或者R
a
和R
b
连同其所相连的原子共同形成3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环，其中，所述3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基的取代基取代；
[0014]R
c
选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基，其中所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)或卤代C1‑4烷基的取代基取代；
[0015]R
d
和R
e
独立地选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；或者R
d
和R
e
连同其所相连的原子共同形成3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环，其中，所述3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
[0016]Q选自O、NR
f
、S＝O或S(＝O)2；
[0017]R
f
选自氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基或C3‑6环烷基是未取代的或各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；
[0018]R1选自氢、卤素、氰基、C1‑4烷基、
‑
CH2OC1‑4烷基、卤代C1‑4烷基或C3‑6环烷基；
[0019]R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、
‑
COOH、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、4
‑
8元杂环基、
‑
OR
z
、
‑
N(R
z
)2、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
O C1‑4烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NHS(＝O)2‑
C1‑4烷基、
‑
NHS(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2、
‑
N＝S(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2或
‑
P(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2，其中所述C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基或4
‑
8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、卤代C1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2或C1‑4烷基的取代基取代；
[0020]或者，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5
‑
7元烃环或5
‑
7元杂环，其中所述5
‑
7元烃环或5
‑
7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、卤代C1‑4烷基或C1‑4烷基的取代基取代；
[0021]R
z
在每次出现时各自本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中所述化合物具有式(Ⅰ)的结构：其中：选自苯环或5
‑
6元杂芳环；U选自N或CH；W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CR
a
R
b
；Y选自O、NR
c
或CR
d
R
e
；R
a
和R
b
独立地选自氢、卤素或C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；或者R
a
和R
b
连同其所相连的原子共同形成3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环，其中，所述3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基的取代基取代；R
c
选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基，其中所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1‑4烷基、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)或卤代C1‑4烷基的取代基取代；R
d
和R
e
独立地选自氢、C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；或者R
d
和R
e
连同其所相连的原子共同形成3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环，其中，所述3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；Q选自O、NR
f
、S＝O或S(＝O)2；R
f
选自氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基或C3‑6环烷基是未取代的或各自独立地任选地被一个或多个选自卤素、氰基或羟基的取代基取代；R1选自氢、卤素、氰基、C1‑4烷基、
‑
CH2OC1‑4烷基、卤代C1‑4烷基或C3‑6环烷基；R2在每次出现时，各自独立地选自氢、卤素、氰基、
‑
COOH、C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、4
‑
8元杂环基、
‑
OR
z
、
‑
N(R
z
)2、
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
N(C1‑4烷基)2、
‑
NHC(＝O)
‑
C1‑4烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
O C1‑4烷基、
‑
NHC(＝O)
‑
N (C1‑4烷基)2、
‑
NHS(＝O)2‑
C1‑4烷基、
‑
NHS(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2、
‑
N＝S(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2或
‑
P(＝O)
‑
(C1‑4烷基)2，其中所述C1‑4烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基或4
‑
8元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑4烷基)、卤代C1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NH
‑
C1‑4烷基、
‑
N(C1‑4烷基)2或C1‑4烷基的取代基取代；或者，任意2个R2连同其所连接的原子共同形成5
‑
7元烃环或5
‑
7元杂环，其中所述5
‑
7元烃环或5
‑
7元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、卤代C1‑4烷基或C1‑4烷基的取代基取代；
R
z
在每次出现时各自独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基，其中所述C1‑4烷基、C3‑6环烷基或4
‑
6元杂环基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、卤代C1‑6烷基或C1‑6烷基的取代基取代；或者两个R
z
连同其所连接的原子共同形成4
‑
6元杂环；其中，所述4
‑
6元杂环是未取代的或各自独立地被一个或多个选自、卤素、氰基、羟基、＝O、
‑
O
‑
(C1‑6烷基)、
‑
NH2、
‑
NH
‑
(C1‑6烷基)、
‑
N(C1‑6烷基)2、卤代C1‑6烷基或C1‑6烷基的取代基取代；n为0、1、2或3。2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，W选自S、O、S＝O、S(＝O)2或CR
a
R
b
；R
a
和R
b
独立地选自氢、卤素、C1‑4烷基，或者R
a
和R
b
连同其所相连的原子共同形成3
‑
4元烃环或4元杂环；优选地，W选自S、O、
‑
CH2‑
、更优选地，W选自S、O、
‑
CH2‑
或当W选自S、O、S＝O或S(＝O)2时，Y选自CR
d
R
e
；R
d
和R
e
独立地选自氢、C1‑4烷基或卤代C1‑4烷基；或者R
d
和R
e
连同其所相连的原子共同形成3
‑
6元烃环或4
‑
6元杂环；优选地，当W选自S或O时，Y选自CR
d
R
e
；R
d
和R
e
独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者R
d
和R
e
连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；更优选地，当W选自S或O时，Y选自CR
d
R
e
；R
d
和R
e
独立地选自氢或甲基；当W选自
‑
CH2‑
、时，Y选自O、NR
c
或CR
d
R
e
；R
c
选自氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基或C3‑6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基或C1‑4烷基的取代基取代；R
d
和R
e
独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；或者R
d
和R
e
连同其所相连的原子共同形成环丙基或氧杂环丁基；优选地，当W选自
‑
CH2‑
、时，Y选自O、NR
c
或CR
d
R
e
；R
c
选自氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基或环丁基；R
d
和R
e
独立地选自氢、甲基、乙基或氟甲基；更优选地，当W选自
‑
CH2‑
或时，Y选自O、NR
c
或CR
d
R
e
；R
c
选自氢、甲基或乙基；R
d
和R
e
独立地选自氢或甲基。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，Q选自O、NR
f
或S(＝O)2；R
f
选自氢、C1‑4烷基或C3‑6环烷基，其中所述C1‑4烷基或C3‑6环烷基是未取代的或各自独立地被一个或多个选自氢、卤素或羟基的取代基取代；优选地，Q选自O、NR
f
或S(＝O)2；R
f
选自氢、甲基、乙基、异丙基或氟甲基；更优选地，Q选自O。4.根据权利要求1
‑
2任一项所述的式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体，其中，
选自取代或未取代的5
‑
6元杂芳环...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋立强，田成，孙玲，满懿，向永哲，陈洪，王颖，
申请(专利权)人：成都苑东生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：