尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用。具体而言，本发明专利技术提供了具有下式(I)化合物尿嘧啶核苷酸类似物、其立体异构体或其药学上可接受盐及其制备方法和应用。这些化合物是RNA依赖性RNA病毒复制的抑制剂，并且可用作HCV NS5B聚合酶的抑制剂、HCV复制的抑制剂以及用于治疗哺乳动物的丙型肝炎感染，具有广阔的应用前景，有望开发成新一代抗病毒药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用。
技术介绍
黄病毒科家族的病毒包括至少三种不同的属：瘟病毒属(pestiviruses)，其在牛和猪中引起疾病；黄病毒属(flavivruses)，其为诸如登革热和黄热病等疾病的主要原因；以及丙型肝炎病毒属(hepaciviruses)，其唯一成员为HCV。黄病毒属包括的成员超过68个，基于血清学亲缘关系进行分组。临床症状各异并且包括发热、脑炎和出血热。全球所关注的与人类疾病有关的黄病毒属包括登革出血热病毒(DHF)、黄热病病毒、休克综合征病毒和日本脑炎病毒。由于HCV基因组在结构和表型特征上与人黄病毒和瘟病毒相类似，将其归为黄病毒科HCV。丙型肝炎病毒是正链RNA病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有刺突。HCV仅有Huh7，Huh7.5，Huh7.5.1三种体外细胞培养系统。丙型肝炎病毒于1974年被首次发现，1989年美国科学家迈克尔·侯顿(MichaelHoughton)和他的同事们利用分子生物学方法找到了该病毒的基因序列，并克隆出了丙肝病毒，命名本病及其病毒为丙型肝炎(HepatitisC)和丙型肝炎病毒(HCV)。HCV病毒体是包膜的正链RNA病毒，HCV-RNA大约有9500-10000bp组成，5′和3′非编码区(NCR)分别有319-341bp，和27-55bp，含有几个顺向和反向重复序列，可能与基因复制有关，基因组排列顺序为5′-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3′，能编码一长度大约为3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成10种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量19KD的核衣壳蛋白(或称核心蛋白，Core)和两种糖蛋白(分子量为33KD的E1蛋白，分子量72Kd的E2蛋白)，p7编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括NS2，NS3，NS4A，NS5A和NS5B，非结构蛋白对比病毒的生活周期非常重要。NS2和NS3具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，NS3蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋HCV-RNA分子，以协助RNA复制，NS4的功能尚不清楚。NS5A是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用。而NS5B则具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，参与HCV基因组复制，因此，NS5B聚合酶被认为是HCV复制复合体中的必要组成部分。HCVNS5B聚合酶的抑制阻止了双链HCVRNA的形成，因此构成了开发HCV特异性抗病毒疗法的具吸引力的途径。HCV具有显著异源性和高度可变性，对已知全部基因组序列的HCV株进行分析比较其核苷酸和氨基酸序列存在较大差异。并表现HCV基因组各部位的变异程度不相一致，如5′-CR最保守，同源性在92-100％，而3′NCR区变异程度较高，在HCV的编码基因中，C区最保守、非结构(NS)区次之，编码囊膜蛋白E2/NS1可变性最高称为高可变区。现知欧美国家多数HCV-I型感染，而亚洲国家以II型为主，III型次之。Okomoto报告日本慢性丙型肝炎患者和健康献血员主要为II型感染，分别占59.3％和82.4％，而血友病人约50％为I型感染，原因是应用输入美国进口凝因子VIII。Wang氏报告我国北京慢性丙型肝炎患者86.2％为II型感染，III型感染为13.8％。而新疆病人III型感染却占50％，说明不同型HCV具有一定的地区和人群分布特征。此外，不同基因型感染引起临床过程和干扰素治疗反应亦表现不同，如III型感染临床症状较重，有引起严惩肝病倾向：II型(Simmonds1b)感染对干扰素治疗不敏感效果差，III型感染(Simononds2a)用干扰素治疗效果好。丙型肝炎病毒(HCV)已经严重危及人类健康，其在大量的受感染个体(据估计为全世界人口的2-15％)中导致慢性肝脏疾病如肝硬化和肝细胞癌。根据美国疾病控制中心估计，仅在美国就有四百五十万人受感染。根据世界卫生组织，全世界有超过2亿的受感染个体，每年至少有3至4百万人被感染。一旦被感染后，大约20％的人能清除该病毒，但是剩余的人可能在他们的余生中携带HCV。10％至20％的慢性感染个体最终发展成肝脏破坏性的硬化或癌症。该病毒性疾病在胃肠外通过被污染的血液和血液制品、被污染的针传播；或者通过性传播；以及从被感染的母亲或携带者母亲垂直传播给她们的后代。当前用于HCV感染的治疗限于重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合免疫疗法，其具有有限的临床益处。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞(TC)特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。无论是急性丙型肝炎，还是慢性丙型肝炎，标准治疗方案都是聚乙二醇干扰素(α-2a或α-2b)联合利巴韦林。这也是唯一有效治疗丙型肝炎的方案。聚乙二醇干扰素α由于一周一次给药，给药次数大大减少，方便了病人用药，相对于普通干扰素的一周三次或隔日一次，聚乙二醇干扰素又称为长效干扰素。两种长效干扰素联合利巴韦林的直接比较临床试验表明：12KD的聚乙二醇干扰素α-2b的复发率明显低于40KD聚乙二醇干扰素α-2a，原因可能与抗病毒活性及分子大小引起的药物分布有关。一般认为，聚乙二醇的分子量越大，抗病毒活性越低，12KD的聚乙二醇干扰素α-2b的活性明显高于40KD的长效干扰素；而且，12KD的长效干扰素可以全身分布，不仅清除肝内的主要病毒，更可以清除淋巴结、肾脏、脾脏、肾上腺、唾液腺等肝外病毒，故停药后的复发率较低。40KD大分子聚乙二醇干扰素由于分子过大，限于血管和肝内分布，对肝外的病毒清除不利。不仅加重肝脏负担，排泄慢，而且由于不经过肾脏排泄，当发生不良反应时撤药困难。一般认为，由于头对头比较的IDEAL试验结果的公布，12KD聚乙二醇干扰素α-2b应作为治疗丙型肝炎的优先用药。目前，对于受丙型肝炎病毒感染的个体具有有限的治疗选择。现今已批准的治疗选择是重组干扰素α单独或与核苷类似物利巴韦林相结合的免疫疗法的使用。这种疗法受其临床效果的限制，并且仅有50％的受治疗患者对该疗法有响应。因此，需要发展更为有效和新型的疗法，以解决由HCV感染造成的未被满足的医疗需求。目前已经能够确认的可以作为抗HCV治疗剂的药物开发的一些潜在的分子靶点，包括但不限于NS2-NS3自体蛋白酶(autoprotease)、N3蛋白酶、N3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA依赖性RNA聚合酶对单链RNA基因组复制绝对重要，该聚合酶已引起了药物化学家的显著兴趣。NS5B聚合酶的核苷抑制剂可用作导致链终止的非天然底物，或者用作与核苷酸竞争结合于聚合酶的竞争性抑制剂。为了起链终止剂的作用，核苷类似物必须被细胞摄取并在体内转化为三磷酸酯来竞争聚合酶核苷酸结合部位。三磷酸酯的这种转化通常由细胞激酶介导，该细胞激酶对潜在的核苷聚合酶本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.02 CN 20141000131621.一种具有如下尿嘧啶核苷酸类似物或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：2.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的根据权利要求1所述的尿嘧啶核苷酸类似物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟慧娟，岑均达，马建斌，谭松良，高鹏，喻红平，徐耀昌，马景毅，王听中，吕爱锋，
申请(专利权)人：江苏豪森药业集团有限公司，上海翰森生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32