取代的核苷、核苷酸和其类似物制造技术

本文公开了核苷、核苷酸类似物，合成核苷酸类似物的方法和使用一种或多种核苷和/或核苷酸类似物治疗疾病和/或病况，例如丝状病毒科病毒感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过引用任何优先权申请并入国外或国内优先权要求标识于例如与本申请一起提交的申请数据表或请求中的任何和所有申请均根据37CFR1.57和法条4.18和20.6通过引用并入本文。背景领域本申请涉及化学、生物化学和药学的领域。更具体地，本文公开了核苷、核苷酸和核苷酸类似物；包含一种或多种核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物的药物组合物和合成其的方法。本文还公开了用核苷、核苷酸和/或核苷酸类似物单独或与一种或多种其它药剂以组合疗法治疗疾病和/或病况的方法。描述核苷类似物为已显示在体外和体内均发挥抗病毒和抗癌活性的一类化合物，且因此已经是用于治疗病毒感染的广泛研究的主题。核苷类似物通常为治疗上无活性的化合物，其由宿主或病毒酶转化为其相应的活性抗代谢物，所述抗代谢物进而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制(诸如一种或多种磷酸酯基团的添加和/或与其它代谢过程组合)发生。概述本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗丝状病毒科(Filoviridae)病毒感染的方法，其可包括向鉴定为患有丝状病毒科病毒感染的对象给药有效量的一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐制备用于改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染的药物。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染的方法，其可包括使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染可包括使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来改善和/或治疗丝状病毒科病毒感染。本文公开的一些实施方案涉及抑制丝状病毒科病毒复制的方法，其可包括使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物接触。本文所述的其它实施方案涉及使用一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或其药学上可接受的盐)制备用于抑制丝状病毒科病毒复制的药剂，所述抑制丝状病毒科病毒复制可包括使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触。本文所述的其它实施方案涉及一种或多种本文所述化合物(例如式(I)化合物或前述化合物的药学上可接受的盐)或包含一种或多种本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使感染丝状病毒科病毒的细胞与有效量的一种或多种所述化合物接触来抑制丝状病毒科病毒复制。在一些实施方案中，所述丝状病毒科病毒可以是埃博拉病毒和/或马尔堡病毒。详述丝状病毒科家族病毒为包膜、反义（negativesense）、单链、线形RNA病毒的家族。丝状病毒科家族的三个属为：埃博拉病毒属、马尔堡病毒属和“奎瓦病毒属（Cuevavirus）”(不确定的)。埃博拉病毒属的五种已认识的种是埃博拉病毒（EBOV）、雷斯顿埃博拉病毒（REBOV）、苏丹埃博拉病毒（SEBOV）、塔伊森林埃博拉病毒（TAFV）和邦地布优埃博拉病毒（BEBOV）。马尔堡病毒属的两种已认识的种是马尔堡病毒（MARV）和Ravn病毒（RAVV）。埃博拉病毒属和马尔堡病毒属是高度感染性和传染性的。两种病毒都通过与被感染人的血液、体液和/或组织直接接触传播。埃博拉病毒属和马尔堡病毒属还可以通过处理患病或死亡被感染野生动物传播。埃博拉出血热（EHF）由埃博拉病毒属感染引起。马尔堡病毒疾病（MVD）是由马尔堡病毒属引起的人类疾病，并引起马尔堡病毒出血热（MHF）。定义除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有如本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文中所提及的所有专利、申请、公开的申请和其它公开均以其整体通过引用并入。除非另有说明，否则在本文术语存在多种定义的情况下，以本部分中的定义为准。如本文所用，任何“R”基团，诸如但不限于R1、R2、R3、R4、R5A、R5B、R6A、R6B、R6C、R6D、R6E、R6F、R6G、R6H、R7A、R7B、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、RA1、RA2、RA3和RA4代表可连接至指定原子的取代基。R基团可被取代或未取代。如果两个“R”基团被描述为“结合在一起”，则R基团和其所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如，但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb指示为“结合在一起”，则意味着其与彼此共价键合以形成环：另外，如果两个“R”基团被描述为与其连接的一个或多个原子“结合在一起”以形成环作为替代方案，则R基团不限于先前定义的变量或取代基。每当基团被描述为“任选地取代”时，该基团可未取代或被一个或多个指定取代基取代。同样，当基团被描述为“未取代或被取代”时，如果被取代，则一个或多个取代基可选自一个或多个指定取代基。如果未指定取代基，则意味着所指定的“任选地取代”或“被取代”的基团可被一个或多个单独地且独立地选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰基、硝基、叠氮基、甲硅烷基、烃硫基(sulfenyl)、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤代甲磺酰基、三卤代甲磺酰胺基、氨基、单取代的氨基和二取代的氨基。如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基中的碳原子数目，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基的环中的碳原子数目。即烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括a、b)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”是指具有1至4个碳的所有烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基未指定“a”和“b”，则假定这些定义中所述的最宽范围。如本文所用，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于改善或治疗病毒感染的药物的用途，其中式(I)化合物具有以下结构：其中：B1A为任选地取代的杂环碱或具有受保护的氨基的任选地取代的杂环碱；‑‑‑‑‑‑‑‑不存在或为单键，条件是两个‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在或两个‑‑‑‑‑‑‑‑均为单键；当‑‑‑‑‑‑‑‑均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：氢、卤素、OH、‑OC(=O)RA和任选地取代的O‑连接的氨基酸，R4A选自：氢、OH、卤素、N3、‑OC(=O)RB、任选地取代的O‑连接的氨基酸和NRB1RB2，或R3A与R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧原子；当‑‑‑‑‑‑‑‑各自为单键时，则Z1为，O1为O，R3A为O；R4A选自：氢、OH、卤素、N3、‑OC(=O)RB、任选地取代的O‑连接的氨基酸和NRB1RB2；且R1B选自：O ‑ 、OH、‑O‑任选地取代的C1‑6烷基、、、、、任选地取代的N‑连接的氨基酸和任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；RA为氢、氘、未取代的C1‑3烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑3炔基或氰基；R1A选自：氢、任选地取代的酰基、任选地取代的O‑连接的氨基酸、、和；R2A为氢、叠氮基、卤素、未取代的C1‑4烷基、未取代的C2‑4烯基、未取代的C2‑4炔基、‑卤素(CH1‑6烷基)、‑(CH2)1‑6N3、‑(CH2)1‑6NH2、‑(CH2)1‑6环A或‑CN；R5A选自：氢、卤素、OH、任选地取代的C1‑6烷基、任选地取代的C2‑6烯基和任选地取代的C2‑6炔基；R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1‑6烷基)、任选地取代的*–(CR15AR16A)p–O–C1‑24烷基、任选地取代的*–(CR17AR18A)q–O–C1‑24烯基、、、、、和；或R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元环体系；R9A独立地选自：任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基、NR30AR31A、任选地取代的N‑连接的氨基酸和任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A独立地为任选地取代的N‑连接的氨基酸或任选地取代的N‑连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A独立地不存在或为氢；R14A为O‑、OH或甲基；各R15A、各R16A、各R17A和各R18A独立地为氢、任选地取代的C1‑24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基和任选地取代的芳基；R21A和R4B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的‑O‑C1‑24烷基、任选地取代的‑O‑芳基、任选地取代的‑O‑杂芳基和任选地取代的‑O‑单环杂环基；R24A和R7B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的‑O‑C1‑24烷基、任选地取代的‑O‑芳基、任选地取代的‑O‑杂芳基、任选地取代的‑O‑单环杂环基和；R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基和任选地取代的芳基；R27A1和R27A2独立地选自：‑C≡N、任选地取代的C2‑8有机基羰基、任选地取代的C2‑8烷氧基羰基和任选地取代的C2‑8有机基氨基羰基；R28A选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基和任选地取代的C3‑6环烯基；R30A和R31A独立地选自：氢、任选地取代的C1‑24烷基、任选地取代的C2‑24烯基、任选地取代的C2‑24炔基、任选地取代的C3‑6环烷基、任选地取代的C3‑6环烯基和任选地取代的芳基(C1‑4烷基)；RA和各RB独立地为任选地取代的C1‑24烷基；各RB1和各RB2独立地为氢和任选地取代的C1‑6烷基；环A是任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基；m和w独立地为0或1；p和q独立地为1、2或3；r和s独立地为0、1、2或3；t和v独立地为1或2；u和y可独立地为3、4或5；且Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S；其中所述病毒感染由丝状病毒科病毒引起。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.24 US 62/016219;2014.08.07 US 62/034629;201.式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于改善或治疗病毒感染的药物的用途，其中式(I)化合物具有以下结构：其中：B1A为任选地取代的杂环碱或具有受保护的氨基的任选地取代的杂环碱；--------不存在或为单键，条件是两个--------均不存在或两个--------均为单键；当--------均不存在时，则Z1不存在，O1为OR1A，R3A选自：氢、卤素、OH、-OC(=O)R\A和任选地取代的O-连接的氨基酸，R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R\B、任选地取代的O-连接的氨基酸和NR\B1R\B2，或R3A与R4A均为经由羰基连接以形成5元环的氧原子；当--------各自为单键时，则Z1为，O1为O，R3A为O；R4A选自：氢、OH、卤素、N3、-OC(=O)R\B、任选地取代的O-连接的氨基酸和NR\B1R\B2；且R1B选自：O-、OH、-O-任选地取代的C1-6烷基、、、、、任选地取代的N-连接的氨基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；Ra1和Ra2独立地为氢或氘；RA为氢、氘、未取代的C1-3烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-3炔基或氰基；R1A选自：氢、任选地取代的酰基、任选地取代的O-连接的氨基酸、、和；R2A为氢、叠氮基、卤素、未取代的C1-4烷基、未取代的C2-4烯基、未取代的C2-4炔基、-卤素(CH1-6烷基)、-(CH2)1-6N3、-(CH2)1-6NH2、-(CH2)1-6环A或-CN；R5A选自：氢、卤素、OH、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C2-6烯基和任选地取代的C2-6炔基；R6A、R7A和R8A独立地选自：不存在、氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、任选地取代的芳基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的芳基(C1-6烷基)、任选地取代的*–(CR15AR16A)p–O–C1-24烷基、任选地取代的*–(CR17AR18A)q–O–C1-24烯基、、、、、和；或R6A为且R7A不存在或为氢；或R6A和R7A一起形成选自以下的基团：任选地取代的和任选地取代的，其中连接至R6A和R7A的氧、磷和所述基团形成六元至十元环体系；R9A独立地选自：任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基、NR30AR31A、任选地取代的N-连接的氨基酸和任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R10A和R11A独立地为任选地取代的N-连接的氨基酸或任选地取代的N-连接的氨基酸酯衍生物；R12A和R13A独立地不存在或为氢；R14A为O-、OH或甲基；各R15A、各R16A、各R17A和各R18A独立地为氢、任选地取代的C1-24烷基或烷氧基；R19A、R20A、R22A、R23A、R2B、R3B、R5B和R6B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取代的芳基；R21A和R4B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基和任选地取代的-O-单环杂环基；R24A和R7B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的芳基、任选地取代的-O-C1-24烷基、任选地取代的-O-芳基、任选地取代的-O-杂芳基、任选地取代的-O-单环杂环基和；R25A、R26A、R29A、R8B和R9B独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基和任选地取代的芳基；R27A1和R27A2独立地选自：-C≡N、任选地取代的C2-8有机基羰基、任选地取代的C2-8烷氧基羰基和任选地取代的C2-8有机基氨基羰基；R28A选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基和任选地取代的C3-6环烯基；R30A和R31A独立地选自：氢、任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地取代的C3-6环烷基、任选地取代的C3-6环烯基和任选地取代的芳基(C1-4烷基)；R\A和各R\B独立地为任选地取代的C1-24烷基；各R\B1和各R\B2独立地为氢和任选地取代的C1-6烷基；环A是任选地取代的单环杂芳基或任选地取代的单环杂环基；m和w独立地为0或1；p和q独立地为1、2或3；r和s独立地为0、1、2或3；t和v独立地为1或2；u和y可独立地为3、4或5；且Z1A、Z2A、Z3A、Z4A、Z1B和Z2B独立地为O或S；其中所述病毒感染由丝状病毒科病毒引起。2.权利要求1的用途，其中所述病毒为丝状病毒科家族的成员。3.权利要求2的用途，其中所述丝状病毒科病毒是埃博拉病毒属。4.权利要求3的用途，其中所述埃博拉病毒属选自埃博拉病毒（EBOV）、雷斯顿埃博拉病毒（REBOV）、苏丹埃博拉病毒（SEBOV）、塔伊森林埃博拉病毒（TAFV）和邦地布优埃博拉病毒（BEBOV）。5.权利要求2的用途，其中所述丝状病毒科病毒是马尔堡病毒属。6.权利要求5的用途，其中所述马尔堡病毒属选自马尔堡病毒（MARV）和Ravn病毒（RAVV）。7.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为卤素。8.权利要求7的用途，其中所述卤素为氟。9.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为未取代的C1-4烷基。10.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4烯基。11.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为未取代的C2-4炔基。12.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为卤素（C1-6烷基）。13.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-CHF2或-CF3。14.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6F。15.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6Cl。16.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为叠氮基。17.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6N3。18.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为氢。19.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-(CH2)1-6环A。20.权利要求1-6中任一项的用途，其中R2A为-CN。21.权利要求1-20中任一项的用途，其中R4A为氢。22.权利要求1-20中任一项的用途，其中R4A为OH。23.权利要求1-20中任一项的用途，其中R4A为卤素。24.权利要求23的用途，其中所述卤素为F。25.权利要求23的用途，其中所述卤素为Cl。26.权利要求1-20中任一项的用途，其中R4A为-OC(=O)R\B或任选地取代的O-连接的氨基酸。27.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为氢。28.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为卤素。29.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为OH。30.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C1-6烷基。31.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C2-6烯基。32.权利要求1-26中任一项的用途，其中R5A为任选地取代的C2-6炔基。33.权利要求1-26中任一项的用途，其中--------均不存在。34.权利要求33的用途，其中R1A为氢。35.权利要求33的用途，其中R1A为任选地取代的酰基或任选地取代的O-连接的氨基酸。36.权利要求33的用途，其中R1A为。37.权利要求36的用途，其中R6A为，R7A不存在或为氢且m为0。38.权利要求36的用途，其中R6A为，R7A不存在或为氢且m为1。39.权利要求36的用途，其中R6A和R7A独立地不存在或为氢。40.权利要求36的用途，其中R6A和R7A独立地为任选地取代的C1-24烷基、任选地取代的C2-24烯基、任选地取代的C2-24炔基、任选地...

【专利技术属性】
技术研发人员：LM布拉特，L贝格尔曼，N戴亚特基纳，JA西蒙斯，DB史密斯，
申请(专利权)人：艾丽奥斯生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US