本公开包括用于一般检测和诊断癌症以及具体检测和诊断胰腺癌的生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。在一方面，本公开提供生物标记，其可以单独或在各种组合中使用以一般诊断癌症或具体诊断胰腺癌。在另一方面，本公开提供了诊断个体的胰腺癌的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物学样品中检测至少一个生物标记值，所述至少一个生物标记值对应于选自表1提供的生物标记的组的至少一个生物标记，其中基于所述至少一个生物标记值，所述个体分类为患有胰腺癌，或者确定所述个体患有胰腺癌的似然性。在另一方面，本公开提供了一般诊断个体的癌症的方法，其中所述方法包括在来自个体的生物学样品中检测至少一个生物标记值，所述至少一个生物标记值对应于选自表19提供的生物标记的组的至少一个生物标记，其中基于所述至少一个生物标记值，所述个体一般分类为患有癌症，或者确定所述个体患有癌症的似然性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰腺癌生物标记及其用途相关申请本申请要求于2010年8月13日提交的美国临时申请系列号61/373,687、于2010年12月1日提交的美国临时申请系列号61/418,689、于2011年5月4日提交的美国临时申请系列号61/482,347以及于2011年5月4日提交的美国临时申请系列号61/482,480的权益，这些申请每个整体援引加入本文。专利
本申请一般涉及个体中生物标记的检测和癌症的诊断，并且更具体地涉及用于诊断个体的癌症，更特别是胰腺癌的一种或多种生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。
技术介绍
下面的描述提供了本申请相关信息的概述，并非承认任何本文提供的信息或引用的出版物是本申请的现有技术。胰腺癌是美国癌症相关死亡的第四主要原因。虽然5年生存率仅5％，但是据显示这随着早期手术干预而增加：在20％适合“根治性”切除的个体中，生存率增加至15-20％。在诊断时，超过一半的患者患有远端疾病，而另外25％具有区域传播。这是因为该疾病在其早期阶段出名地难以诊断。约20％患有“可手术”疾病[阶段IIb或更少]的患者进行“根治性”切除，并且5年生存率从低于5％增加至15-20％。胰腺癌可以起因于胰的外分泌和内分泌部分。在胰腺肿瘤中，95％发展自胰的外分泌部分，包括导管上皮、腺泡细胞、结缔组织和淋巴组织。所有胰腺癌的约75％发生在胰的头部或颈部内，15-20％发生在胰体中，并且5-10％发生在尾部中。复发可以是局部的(在其开始的相同地方或附近)或远端的(扩散至诸如肝、肺或骨的器官)。当胰腺外分泌癌复发时，其主要用与转移性癌症相同的方式治疗，并且如果患者可以忍受，可能包括化疗。通常，胰腺癌首先转移至区域淋巴结，然后至肝，并且较不常见的，至肺。其还可以直接侵入周围内脏器官，例如十二指肠、胃和结肠，或者通过腹膜扩散转移至腹腔中的任何表面。可以导致腹水，并且这具有不祥预后。胰腺癌可以扩散至皮肤，作为痛性结节转移。胰腺癌罕见地转移至骨。基于血液的胰腺癌测试的两个临床应用是用于无症状的高风险群体中的临床前诊断以及有症状的群体中的鉴别诊断。这两种指征的临床用途如下文所列。无症状的高风险群体中的筛选：2010年在美国有估计43,140例胰腺癌新病例和36,800例死亡。遗传、家族史、慢性胰腺炎、吸烟和大量饮酒增加胰腺癌的风险，囊性纤维化也是如此。风险的增加报道为：吸烟：＜25/天为2x风险，＞25/天为3x风险酒精：超过3杯/天产生1.6倍风险增加家族史：与疾病相关的第一程度产生5x增加患有囊性纤维化的成年：31x风险BRCA2基因突变10x风险在有效筛选范式不存在的情况下，在无症状但是有风险的群体中，癌症在症状出现时简单地检测。这可能晚了。早期检测测试的存在会增加适合根治性手术的患者的比例。目前20％早期检测个体中20％的治愈率仅为总群体的4％。如果根治性手术的适用性通过早期检测在无症状的群体中从目前的20％增加，则可治愈的总数会增加，每年拯救的生命的数量也会增加。因为胰腺癌为低流行性疾病，即使在这种高风险群体中，高特异性也是筛选测试的重要属性。低假阳性率对于减少不必要的后续程序所致的费用和减少患者的焦虑极为重要。有症状的患者中的鉴别诊断。胰腺癌可能难以与良性疾病状况如胰腺炎或胃肠病症区分。原发性外分泌胰腺癌的鉴别诊断包括慢性胰腺炎、胰腺内分泌肿瘤、自身免疫性胰腺炎、淋巴瘤以及各种其他罕见疾病状况。与胰腺癌相关的常见但非特异性症状包括：腹痛-特别是在放射至背部时阻塞性黄疸突然原因不明的糖尿病体重减轻厌食、疲劳恶心、呕吐急性或慢性胰腺炎下表示出具有这些相关症状中的至少两种的急诊室和医院出现的患者的数量；第一症状是所列症状中的任一种，而第二症状是表中所列的症状。急诊室数据来自：(http://hcupnet.ahrq.gov/)，而门诊数据来自CDC2008NationalAmbulatoryMedicalCareSurvey2006(number8)。可切除的疾病的灵敏检测对于这种指征的临床应用非常重要。胰腺癌的迅速检测增加可治愈的疾病的诊断机会。胰腺癌的诊断通常通过发现胰内的团块来放射显影进行，所述团块常阻塞胰管或胆道。然而，成像可以是侵入性和昂贵的。确定哪些患者需要包括诊断成像在内的后续的血液测试会有益于患者并简化诊断。特定疾病状态的生物标记选择包括首先鉴定与对照群体相比在疾病群体中具有可测量和统计上显著的差异的标记用于特定医学应用。生物标记可以包括分泌或脱落(shed)的分子，其与疾病发展或进程平行，并且容易对肿瘤响应而从胰腺癌组织或者从周围组织和循环细胞扩散入血流。鉴定的生物标记或生物标记的集合(set)通常临床上进行验证，或者证实为对其所选的原始预期用途是可靠的指示物。生物标记可以包括小分子、肽、蛋白和核酸。影响生物标记鉴定的一些关键问题包括可用数据的过拟合(over-fitting)及数据偏差。已使用各种方法来试图鉴定生物标记和诊断疾病。对于基于蛋白的标记，这些方法包括二维电泳、质谱和免疫测定方法。对于核酸标记，这些方法包括mRNA表达谱、微RNA谱、FISH、基因表达系列分析(SAGE)和大规模基因表达阵列。二维电泳的应用由于以下问题而受限：低检测灵敏度；与蛋白溶解性、电荷及疏水性相关的问题；凝胶再现性；以及单个斑点代表多种蛋白的可能性。对于质谱，取决于所用形式，限制围绕样品加工和分离、对低丰度蛋白的灵敏性、信噪比考虑以及不能立即鉴定检测的蛋白而出现。免疫测定方法发现生物标记的限制集中在基于抗体的多重测定不能测量大量分析物。可以简单地印刷高质量抗体的阵列，并且无需夹心而测量与这些抗体结合的分析物。(这会是使用全基因组核酸序列通过杂交测量有机体或细胞中的全部DNA或RNA序列的方式上的等同物。因为杂交可以是同一性的严紧测试，所以杂交实验可行。甚至非常好的抗体在选择它们的结合配偶体中也并非足够严紧来在血液或甚至是细胞提取物环境中工作，因为那些基质中的蛋白总体(ensemble)具有极其不同的丰度。)因此，必须使用不同的基于免疫测定的方法以发现生物标记-需要使用多重ELISA测定(即夹心)以获得足够严紧性来同时测量许多分析物，从而决定哪些分析物的确是生物标记。夹心免疫测定不放大至高含量，因此使用标准阵列形式不能用严紧夹心免疫测定发现生物标记。最后，抗体试剂产生相当大的批次差异和试剂不稳定性。本专利技术的蛋白生物标记发现平台克服了这个问题。许多这些方法依赖或需要在分析前一些类型的样品的分级。因此进行设计为在一系列良好限定的样品群体中鉴定和发现统计学相关生物标记的足够有效的研究所需的样品制备是极其困难、昂贵和耗时的。在分级期间，大范围的变异性可以被引入各种样品。例如，一种潜在的标记可能对于方法是不稳定的，标记的浓度可能变化，不合适的聚集或解聚可能发生，无意的样品污染可能发生，并因此掩盖预期的早期疾病中的微小变化。广泛接受的是使用这些技术的生物标记发现和检测方法对于鉴定诊断性生物标记具有严重限制。这些限制包括不能检测低丰度生物标记，不能持续覆盖蛋白质组的完整动态范围，样品加工和分级中的不可再现性，以及方法的整体不可再现性和缺乏稳健性(robustness)。另外，这些研究在数据中引入了偏差，针对鉴定和验证本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.13 US 61/373,687;2010.12.01 US 61/418,689;1.捕获剂在制备用于通过如下方法诊断个体中胰腺癌或者确定个体中胰腺癌似然性的试剂盒中的用途，所述方法包括：提供包含至少三种表1中所列的生物标记蛋白的生物标记组，其中HAMP是所述至少三种生物标记蛋白之一，及在来自所述个体的生物学样品中测量对应于所述组中的至少三种生物标记蛋白的生物标记水平，其中所述生物标记水平提供了所述个体患有或不患有胰腺癌的似然性的指示，其中所述捕获剂特异于所述至少三种生物标记蛋白。2.权利要求1的用途，其中所述诊断包括鉴别诊断胰腺癌与良性疾病状况。3.权利要求2的用途，其中所述良性疾病状况选自胰腺炎和胃肠病症。4.权利要求1的用途，其中所述个体具有腹部团块。5.捕获剂在制备用于通过如下方法对胰腺癌无症状高风险个体进行筛选的试剂盒中的用途，所述方法包括：提供包含至少三种表1中所列的生物标记蛋白的生物标记组，其中HAMP是所述至少三种生物标记蛋白之一，及在来自所述个体的生物学样品中测量对应于所述组中的至少三种生物标记蛋白的生物标记水平，其中所述生物标记蛋白水平提供了所述个体患有或不患有胰腺癌的似然性的指示，其中所述捕获剂特异于所述至少三种生物标记蛋白。6.权利要求1或5的用途，其中测量所述生物标记蛋白水平包括进行体外测定。7.权利要求6的用途，其中所述体外测定包括对应于每个所述生物标记的至少一种捕获试剂，并且还包括从适配体和抗体选择所述至少一种捕获试剂。8.权利要求6的用途，其中所述体外测定选自免疫测定、基于适配体的测定、组织学或细胞学测定。9.权利要求1或5的用途，其中所述生物学样品选自全血、血浆、血清和胰液。10.权利要求9的用途，其中所述生物学样品为血浆。11.权利要求1-5任一项的用途，其中所述生物学样品为胰组织，并且其中所述生物标记值源自所述胰组织的组织学或细胞学分析。12.指示个体患有胰腺癌的似然性的设备，所述设备包括：提供包含至少三种表1中所列的生物标记蛋白的生物标记组的装置，其中HAMP是所述至少三种生物标记蛋白之一，在计算机上检索所述个体的生物标记信息的装置，其中所述生物标记信息包括生物标记值，所述生物标记值每个对应于至少三种生物标记蛋白，其中通过测量所述组中的所述至少三种生物标记蛋白的水平来获得所述生物标记值；用计算机对每个所述生物标记值进行分类的装置；以及基于多个分类指示所述个体患有胰腺癌的似然性的装置。13.权利要求12的设备，其中指示所述个体患有胰腺癌的似然性包括在计算机显示器上显示所述似然性。14.指示个体患有...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·A·威廉森，M·里尔米恩，R·M·奥斯特罗夫，
申请(专利权)人：私募蛋白质体公司，
类型：
国别省市：
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