本发明专利技术提供了一类新型18F标记喹唑啉类化合物，其特征是：一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4-氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R2位于喹唑啉母体4-氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3-氟苯氧基、2-吡啶氧基；n＝1-5。结构式如A。实验表明，该类化合物的标记前体易于合成，用“两步法”进行标记，标记率高。而且该类化合物有良好的生物活性，如在肿瘤组织中吸收较高且清除慢，而在正常组织和血液中摄取低、清除快，因而使得该化合物具有较高的肿瘤/背景比值，特别是肿瘤/血液、肿瘤/肉、和肿瘤/脑的比值，有利于PET肿瘤显像，也显示了其作为脑肿瘤显像剂的巨大潜力。
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及一种新型18F标记4-氨基喹唑啉类衍生物及其化学制备方法和作为正电子发射断层显像(PET)的肿瘤显像剂的应用。
技术介绍
:正电子发射断层(Positron emission tomography)PET是一种功能化影像手段，可以从体外无损伤地定量、动态地从分子水平观察药物或代谢物在人体内的生理生化变化，是目前唯一用解剖形态方式进行功能、代谢和受体显像的技术，具有很高的灵敏度和特异性。在PET显像常用的放射性核素中，18F有较长的半衰期(t1/2 = 109.8min)，且对组织有较低的辐射剂量和较短的射程，而且其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变，因此这些优良的特性，使得18F成为最常用的正电子核素，也适合有机合成较复杂的药物的放射性标记和PET临床应用。目前临床中应用的18F标记的肿瘤显像剂主要有 -FDG, -FET和 -FET等。其中应用最广泛的放射性药物是-FDG，已用于肿瘤、冠心病及神经精神疾病的研究和临床诊断，但是它也存在某些方面的缺陷，如在非肿瘤和炎症组织较高的吸收引起假阳性结果，在正常脑组 织的高背景吸收降低了其在脑肿瘤显像上的应用。因此，亟需开发出一些新型的18F标记的显像剂来弥补现有显像剂的缺陷或不足。喹唑啉类衍生物作为一类重要的杂环化合物，有许多生物活性，如抗炎，抗菌，抗病毒，特别是抗肿瘤活性。被美国FDA批准上市的代表药物，像吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼已经被应用于临床治疗非小细胞肺癌，胰腺癌，乳腺癌等其他癌症。而且近年来，用临床和临床前喹唑啉类药物进行放射性标记和显像已成为研究的热点。但是这些已报道的放射性标记的显像剂有一些缺点，比如水溶性差，肿瘤摄取值不高，体内稳定性较差，使得其进一步的应用受到了很大的限制。因此，本专利技术人通过“两步法”对4-氨基喹唑啉类衍生物进行18F标记，初步研究表明，该类化合物操作方法简便，标记率高、成本低，并且标记化合物具有良好的生物性能，有望成为潜在的PET肿瘤显像剂。
技术实现思路
第一、本专利技术提供了一类可用作新型正电子发射断层(PET)显像剂的18F标记4-氨基喹唑啉类衍生物。本专利技术的氟标记的4-氨基喹唑啉类化合物，其结构式如下式(A)所示。权利要求1.一种新型18F标记4-氨基喹唑啉类衍生物，用于PET(正电子发射断层显像)肿瘤显像研究，其特征在于一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4-氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R2位于喹唑啉母体4-氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3-氟苯氧基、2-吡啶氧基。结构式如A。2.权利要求I所述的18F标记4-氨基喹唑啉类衍生物的前体化合物，其特征在于一端是喹唑啉6位取代的羟基的钾盐结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4-氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R2位于喹唑啉母体4-氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3-氟苯氧基、2-吡啶氧基。结构式如B。3.权利要求I所述的化合物的制备方法，其包括I-18F,2-对甲苯磺酰氧基乙烷作为标记中间体，进行18F两步标记。结构式如C。4.权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征在于用含IOmgK222 (冠醚)的ImL乙腈和含3mgK2C03的O. 5mL水的混合溶液，淋洗18F_被捕获的QMA柱子，收集18F_到反应瓶中，测定活度。向反应瓶中不断吹入高纯氮，并向反应瓶中加入无水乙腈lmL，于100°C油浴下共沸除去反应体系中的水，重复此操作三次后，将1，2-双(甲磺酰氧基)乙烷约5mg溶于O.5mL乙腈，迅速转移至反应瓶中，在加热条件下反应，反应温度约为100-115°c，反应时间约为15分钟。5.权利要求I所述的化合物的制备方法，其特征在于将权利要求3所述的标记反应中间体式(C)的乙腈溶液蒸干后，将前体化合物式⑶12mg溶于无水DMSO后加入到反应瓶中，加热反应，反应温度约为100-115°C，反应时间约为15分钟。停止反应，加入大约IOmL水将反应体系稀释，再通过Sep-PakClS柱，将滤液收集到I号瓶中(主要是没有参与反应的18Γ)，然后再用IOml水洗涤柱子，将滤液收集到2号瓶中(确保将没有参与反应的18F彻底淋洗干净)，用氮气将Sep-Pak C18柱吹干，用2mL乙腈洗涤C18柱，将滤液收集到3号瓶中，得到18F标记终产物，经HPLC分离纯化。标记物的放化纯度大于99%。6.权力要求4所述的18F标记方法,其特征在于取用15mgK222和3mg K2CO3的乙腈ImL和水O. 5mL的混合液作为洗脱液获得放射性18F离子，并用无水乙腈共沸除水。7.权力要求4和5所述的“两步法”18F标记，使用乙腈或DMSO作为反应溶剂，K222为相转移催化剂。8.权力要求4和5所述的“两步法”18F标记，其特征在于标记反应最佳温度IOO0C _115°C，最佳时间为15-20分钟。9.权利要求I所述的新型18F标记喹唑啉类衍生物作为正电子发射断层显像(PET)肿瘤显像剂的应用。全文摘要本专利技术提供了一类新型18F标记喹唑啉类化合物，其特征是一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4-氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R2位于喹唑啉母体4-氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3-氟苯氧基、2-吡啶氧基；n＝1-5。结构式如A。实验表明，该类化合物的标记前体易于合成，用“两步法”进行标记，标记率高。而且该类化合物有良好的生物活性，如在肿瘤组织中吸收较高且清除慢，而在正常组织和血液中摄取低、清除快，因而使得该化合物具有较高的肿瘤/背景比值，特别是肿瘤/血液、肿瘤/肉、和肿瘤/脑的比值，有利于PET肿瘤显像，也显示了其作为脑肿瘤显像剂的巨大潜力。文档编号A61K101/02GK103254139SQ201210036250公开日2013年8月21日 申请日期2012年2月17日 优先权日2012年2月17日专利技术者齐传民, 陈玉蓉, 冯曼, 许荆立, 李石磊, 贺勇, 王潇 申请人:北京师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型18F标记4?氨基喹唑啉类衍生物，用于PET(正电子发射断层显像)肿瘤显像研究，其特征在于：一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7?取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4?氨基苯环的3位上，为氢、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙炔基；取代基R2位于喹唑啉母体4?氨基苯环的4位上，为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、3?氟苯氧基、2?吡啶氧基。结构式如A。FSA00000671561200011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，陈玉蓉，冯曼，许荆立，李石磊，贺勇，王潇，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：
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