本发明专利技术提供了一种新型18F标记取代喹唑啉类化合物，其特征在于：一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的18F取代烷氧基基团；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。实验表明，此类化合物具有优良的生物活性，血清稳定性好、在肝脏等组织中摄取较低，在肿瘤中有较高的富集和较慢的清除速率，且同时该类化合物的标记前体易于合成，标记率极高，种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤PET显像的巨大潜力。
【技术实现步骤摘要】
:本专利技术涉及一类新型18F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和作为肿瘤的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。
技术介绍
:正电子发射断层显像(PET)是当今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质代谢、受体结合、生化机理等生物过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。在PET显像常用的核素中，18F具有更长的半衰期(t1/2 = IlOmin)，且对组织具有较低的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因此，对18F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究的重要部分。目前临床中使用的18F标记的肿瘤PET显像剂主要有18F-FDG、18F-FET、18F-FLT及18F-FMISO等，这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果其中18F-FDG是目前临床上应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95%以上。然而这些临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如18F-FDG会产生假阳性、18F-FET只对脑肿瘤显像效果较好，·等等。因此，开发一些新型肿瘤显像剂来弥补现有肿瘤显像剂的不足成为了一个亟待解决的问题作为一类重要的杂环化合物，喹唑啉衍生物近年来在新型抗癌药物开发过程中得到了广泛的应用。其中，已有多个喹唑啉衍生物作为EGFR抑制剂(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK3抑制剂(WHI P131)被应用于临床癌症的治疗。目前，关于标记的喹唑啉类衍生物的研究主要集中在其作为EGFR抑制剂显像方面的应用，这些研究大多取得了较好的结果，而关于标记的喹唑啉类衍生物作为JAK3抑制剂的研究国内外均鲜有报道。因此，尝试对作为JAK3抑制剂的喹唑啉衍生物进行18F标记，寻找出一条合适的合成和标记路线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂
技术实现思路
:第一、本专利技术提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型18F标记喹唑啉衍生物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A:权利要求1.一种新型18F标记取代喹唑啉类化合物，应用于PET (正电子发射断层显像)其特征在于一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4_的18F取代烷氧基基团；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。2.权利要求I所述的18F标记取代喹唑啉类前体化合物的19F取代结构，其特征在于一端具有19F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4_的19F取代烷氧基；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式B。3.权利要求I所述的18F标记取代喹唑啉类前体化合物，其特征在于一端具有酚羟基的钾盐结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2_、3-,4-的酚羟基钾盐；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式C。4.权力要求I所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤将IOmgK222溶于ImL乙腈，3mg K2CO3溶解于O. 3mL水中，将两溶液混匀，淋洗18F-被捕获的QMA柱子，收集18F到反应瓶中，测定活度，向反应瓶中不断吹入高纯氮，加入无水乙腈lmL，110°C油浴下共沸除去H2O,反复除水三次。将4mg标记前体1，2-双(对甲苯磺酰氧基)乙烷溶于乙腈，迅速转移至反应瓶中90°C反应15min ;将以上反应所得反应中间体的乙腈溶液蒸干后,将IOmg标记前体溶于O. 5mL DMSO中，升温至110°C，反应15min。TLC检测标记率。反应液冷却后，加入IOmL水中稀释，通过S印-Par C-18柱。再用IOmL H20洗剂柱子，氮气吹干S印-Par C-18柱。待Sep-Par C-18被吹干后，用2mL乙腈洗剂C18柱，收集产品滤液到西林瓶中，滤液经半制备HPLC分离得到目标产物，标记放化纯大于99%。5.权力要求3所述18F标记方法，其特征在于采用了两步法对该类化合物进行18F标记，且中间不需要纯化，标记产率高。6.权力要求3所述18F标记方法，其特征在于两步标记法中的第一步反应。取用IOmgK222和3mg K2CO3溶于乙腈ImL和水O. 3mL的混合液作为洗脱液获得放射性18F离子，并用无水乙腈共沸除水。7.权利要求3所述18F标记方法，其特征在于两步法标记反应的第二步，最佳标记反应温度110°c，最佳反应时间15分钟。8.权利要求3所述18F标记方法，其特征在于两步法标记反应的第二步，使用DMSO作为反应溶剂。9.权利要求I所述的18F标记喹唑啉类衍生物在正电子发射断层显像分子探针中的应用。10.权利要求I所述的18F标记喹唑啉类衍生物在肿瘤的正电子发射断层显像分子探针中的应用。全文摘要本专利技术提供了一种新型18F标记取代喹唑啉类化合物，其特征在于一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7-取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2-、3-、4-的18F取代烷氧基基团；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。实验表明，此类化合物具有优良的生物活性，血清稳定性好、在肝脏等组织中摄取较低，在肿瘤中有较高的富集和较慢的清除速率，且同时该类化合物的标记前体易于合成，标记率极高，种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤PET显像的巨大潜力。文档编号A61K51/04GK103254140SQ20121003626公开日2013年8月21日 申请日期2012年2月17日 优先权日2012年2月17日专利技术者齐传民, 李石磊, 王潇, 何勇, 许荆立, 冯曼, 陈玉蓉 申请人:北京师范大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种新型18F标记取代喹唑啉类化合物，应用于PET(正电子发射断层显像)其特征在于：一端具有18F取代烷氧基结构；另一端具有6，7?取代的喹唑啉结构，取代基R1位于喹唑啉母体4位上，为2?、3?、4?的18F取代烷氧基基团；取代基R2位于喹唑啉母体的6位上，为甲氧乙氧基、甲氧基、吗啡啉丙氧基。结构如式A。FSA00000671562400011.tif
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：齐传民，李石磊，王潇，何勇，许荆立，冯曼，陈玉蓉，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：
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