本发明专利技术提供一种廉价和工业上有利的制备旋光活性形式的反式-(3S,4R)-3-烷基氨甲酰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体的方法，该衍生物是用于制备高质量旋光活性形式的(3R,4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映异构体的关键中间体，后者可作为制备药物产品的中间体使用。本发明专利技术涉及使用旋光活性催化剂将通式（I）代表的4-氧吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物进行不对称氢化，从而制备旋光活性的反式-(3S,4R)-4-羟基吡咯烷-3-羧酸酰胺衍生物或其对映异构体的方法。（式（I）中PG1代表氨基的保护基团；R1代表氢、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C3-C8环烷基）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-双取代的吡咯烷衍生物的方法
本专利技术涉及，4-双取代的吡咯烷衍生物的新方法，该衍生物是用于制备对于耐药细菌也有效的抗菌药的中间体。先有技术 专利文献I和2公开了作为抗菌药的10-(3_环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物和7-(3_环丙基氨基甲基-4-取代的1-吡咯烷基)喹诺酮羧酸衍生物，它们对耐药细菌显示出优异的抗菌活性，并且非常安全。然而，专利文献I和2中描述的化合物在7-位上有一个(3R，4S)_3_烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷基基团，其原料(S卩，(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷)的合成存在着涉及多个步骤(专利文献I和2)和纯化困难(专利文献3)等问题。因此，在专利文献4中公开了利用不对称氢化反应制备α-取代的β-酮酯衍生物的改进方法。即，该文献披露，通过用旋光活性催化剂使外消旋的3-烷氧羰基-4-氧吡咯烷衍生物进行不对称氢化，能够以高的立构选择性得到旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体。另外还披露，通过将得到的旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷氧羰基-4-羟基吡咯烷衍生物的酯基部 分转化成烷基酰胺基团，得到了旋光活性形式的反式-(3S，4R) -3-烷氧氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物。该化合物具有优越的结晶性，在不对称氢化步骤中少量产生的目标产物的对映异构体及其非对映体可通过重结晶或类似方式除去。随后通过例如羟基的氟化等步骤可衍生形成旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(专利文献4)。再者，类似地，在使用旋光活性形式的反式-(3R，4S) -3-烷氧羰基_4_羟基吡咯烷衍生物时，可以衍生形成旋光活性形式的(3S，4R)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷(专利文献4)。另一方面，使用α-取代的酮酰胺衍生物的不对称催化氢化的例子很少。在非专利文献I中，描述了使用α-烷基-β-酮酰胺的不对称催化氢化。先有技术文献 专利文献 国际出版物WO 2003/078439 国际出版物WO 2005/026147 日本专利出版物JP-A-2005-239617 国际出版物WO 2007/102567 非专利文献 Organic Letters, 2010，12(3) 512-515。专利技术概要本专利技术要解决的问题 国际出版物WO 2007/102567 (专利文献4)中描述的制备方法非常有用，因为它包含的步骤数目少，并且容易纯化，但其问题是在进行不对称氢化反应时需要高压条件并使用大量催化剂。此外，在Organic Letter, 2010，12(3)，512-515 (非专利文献I)中作为目标产物得到的主产物是顺式-β -羟酰胺形式，而不是以反式形式作为主产物。因此，本专利技术提供一种廉价和工业上优越的方法，用于制备旋光活性形式的反式_(3S，4R)-3-烷基氨甲酰-4-羟基吡咯烷衍生物或其对映异构体，它是用于制备高质量旋光活性形式的(3R，4S)-3-烷基氨基甲基-4-氟吡咯烷或其对映体的关键中间体，而后者可作为制备药物的中间体。解决问题的方法 本专利技术人为解决上述问题作了广泛的研究，结果发现，通过用外消旋的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称催化氢化，得到了高光学纯度的反式_(3S，4R)-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体，从而完成了本专利技术(步骤A)。另外还发现，作为用于不对称氢化的反应起始物料的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物能够利用以下步骤有效地合成:使用3-丙酸酯衍生物作为原料，并选择性地将酯基中的一个转化成羧酸(步骤D)，使得到的一元羧酸衍生物进行酰胺化(步骤C),和进行Dieckmann环化反应(步骤B),从而完成本专利技术。S卩，本专利技术包括以下专利技术: 一种使用旋光活性催化剂使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化，藉以制备通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法(步骤A)。权利要求1.制备通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，该方法使用旋光活性催化剂，使通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物进行不对称氢化(步骤A)，2.制备通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法，包括以下的步骤B和A: (步骤B)用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的至少一种碱处理通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物；和 (步骤Α)使用具有手性配体的旋光活性催化剂使步骤B中得到的通式(I)代表的化合物进行不对称氢化，得到通式(II)代表的化合物或其对映异构体，3.制备通式(II)代表的旋光活性的反式-4-羟基吡咯烷-3-甲酰胺衍生物或其对映异构体的方法 ，包括以下的步骤D至A: (步骤D)用酸处理通式(IV)代表的化合物，得到通式(V)代表的化合物； (步骤C)步骤D中得到的通式(V)代表的化合物与通式(VI)代表的胺缩合，得到通式(III)代表的化合物； (步骤B)用选自碱金属碳酸盐、碱金属氨基化物、碱金属氢化物和碱金属醇盐的至少一种碱处理步骤C中得到的通式(III)代表的化合物，得到通式(I)代表的4-氧吡咯烷-3-甲酰胺衍生物； (步骤A)利用具有手性配体的旋光活性催化剂，使步骤B中得到的通式(I)代表的化合物进行不对称氢化，得到通式(II)代表的化合物或其对映异构体，4.根据权利要求1至3中任一项的制备方法，其中步骤A中的旋光活性催化剂是具有手性配体的旋光活性钌催化剂。5.根据权利要求1至4中任一项的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂中的手性配体是旋光活性的2，2’ -双(二苯基膦基)-1，I’ -联萘(BINAP)或其类似物，5，5’ -双(二苯基膦基)-4，4’ -双-1，3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPH0S)或其类似物或2，2’ -双(二苯基膦基)-6，6，-二甲氧基-1，I，-联苯(MeO-BIPHEP)或其类似物。6.根据权利要求1至5中任一项的制备方法，其中在步骤A中，旋光活性催化剂的手性配体是2，2’ -双(二苯基膦基)-1，I’ -联萘(BINAP)或5，5’ -双(二苯基膦基)-4，4’ -双-1，3-苯并二氧杂环戊二烯(SEGPH0S)。7.根据权利要求1至6中任一项的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烷氧羰基或烷氧羰基基团。8.根据权利要求1至7中任一项的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是芳烧氧羰基。9.根据权利要求1至8中任一项的制备方法，其中用PG1表示的用于氨基的保护基团是节氧擬基。10.根据权利要求1至9中任一项的制备方法，其中R1是环丙基。11.根据权利要求1至10中任一项的制备方法，其中步骤A中的反应在从常压至低于I兆帕的氢气压力下进行。12.根据权利要求1至11中任一项的制备方法，其中步骤A中旋光活性催化剂的用量相对于通式(I)化合物为0.01至2 mol%。13.根据权利要求1至12中任一项的制备方法，其中步骤A中旋光本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：荒谷一郎，清田晃一，长尾宗树，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：
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