本发明专利技术属于医药技术领域，涉及通式Ⅰ和Ⅱ所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其旋光异构体，其中取代基X、Y、R、R1、R2、R3和R4具有在说明书中给出的含义。该衍生物及其组合物可制成临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及氮杂环取代二氢青蒿素衍生物、其旋光异构体及其制备方法和以该衍生物为活性成分的药物组合物，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。
技术介绍
: 癌症严重威胁人类健康和生命，已成为仅次于心血管疾病的第二位死因，超过艾滋病、结核、疟疾致死病例总和，且发病率逐年上升。预计2030年全世界癌症患者将突破2600万，死亡人数将达到1700万。化学治疗是目前治疗肿瘤的有效方法之一。近些年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，使肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果，因此，研究开发新型的抗肿瘤药物成为迫切的需要。青蒿素(artemisinin)是从中药黄花蒿(Artemisia annua L.)中提取分离得到的一种具有过氧桥结构的倍半萜内酯类化合物，用于恶性疟疾的治疗。随后，研究者对青蒿素修饰改造得到的二氢青蒿素(dihydroartemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、蒿甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)等,均具有较强的抗痕疾作用，且毒副作用较小。近年来的研究发现，青蒿素及其衍生物还具有其它多方面的药理作用，如抗肿瘤、抗病毒、抗炎、免疫调节等。其中，对青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性研究受到了广泛关注。青蒿素及其衍生物对包括白血病、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等在内的多种肿瘤细胞都具有一定的抑制或杀伤作用，在治疗浓度下对正常细胞几乎无影响。其作用机制可能是通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管生成、逆转多药耐药等多种作用途径而杀死肿瘤细胞。同时研究发现青蒿素类化合物与传统化疗药物不存在交叉耐药，且能逆转肿瘤细胞的多药耐药。因此，青蒿素受到人们的青睐，已成为发现高效低毒新型抗癌药物的潜在先导化合物。本专利技术人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，体外抗肿瘤活性筛选结果表明，合成的化合物具有较好的抗肿瘤活性。
技术实现思路
: 本专利技术的目的在于提供一系列氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，并提供了其在抗肿瘤药物中的应用。本专利技术涉及定义如下的通式I和II的衍生物， 及其旋光异构体和药学上可接受的盐；权利要求1.如通式1、II所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐:2.根据权利要求1所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 通式I中X为3.权利要求2所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 X 为4.权利要求2所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 X为5.权利要求1所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 通式Ii中X为6.权利要求5所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 X 为7.权利要求5所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，其中 X 为8.如通式1、II所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐，选自:(105)-0-114-(1-四氢卩比咯基甲基)苯基]二氢青高素 (105)-￠-二氢青蒿素 (105X-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105X-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105X-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105X-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105X-{4-甲基]苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-甲基]苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-甲基]苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{3-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-{3-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二 氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基}二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 4-苯基丙烯酸-苯酯 4-苯基丙烯酸-苯酯 (105)-0-(4-1^2-(1-四氢卩比咯基)_2_氧代乙基]苯基} 二氢青高素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素(105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-(4-1^2-(2-甲基-1-哌唳基)_2_氧代乙基]苯基} 二氢青高素 (1051) -O- {4- 苯基} 二氢青高素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-(4-1^2-(4-苯基-1-哌嗪基)_2_氧代乙基]苯基} 二氢青高素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (1051) -O- {4- 苯基} 二氢青高素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-￠-{4-苯基} 二氢青蒿素 (105)-0-1^4-(2-苯胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青高素 (105)-0-1^4-(2-节胺基-2-氧代乙基)苯基]二氢青高素。9.一种药用组合物，其特征在于:该组合物包含权利要求1-8中任何一项的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光学活性体及药物上可接受的赋型剂。10.权利要求1-8中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光学活性体或权利要求9所述的组合物在制备用于诱导细胞凋亡的抗肿瘤药物中的应用。11.权利要求1-8中任何一项所述的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其光学活性体或权利要求9所述的组合物在制备治疗和/或预防白血病、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症疾病的药物中的应 用。全文摘要本专利技术属于医药
，涉及通式Ⅰ和Ⅱ所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物及其旋光异构体，其中取代基X、Y、R、R1、R2、R3和R4具有在说明书中给出的含义。该衍生物及其组合物可制成临床上可以接受的片剂、胶囊、注射剂、软膏等，用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。文档编号A61K31/4545GK103113386SQ20131005430公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月20日 优先权日2013年2月本文档来自技高网...
【技术保护点】
如通式Ⅰ、Ⅱ所示的氮杂环取代二氢青蒿素衍生物，及其旋光异构体和药学上可接受的盐：其中X为，n为1~3之间的整数；Y为CH、N、O；R3和R4与和它们所连接的氮原子一起形成5元饱和或不饱和杂环基，所述饱和或不饱和杂环基除了与R3和R4连接的氮原子外，可以含有0?2个选自N、O和?S?的杂原子，且杂环基任选1?3个相同或不同的R5取代；R为氢、C1—C10烷基、含0?2个选自N，O或S的杂原子取代的C3—C7环烷基、Ar、，其中Ar为任选1?5个相同或不同的R6取代苯基、任选1?5个相同或不同的R7取代5?10元杂芳基，所述杂芳基可以含有1?3个选自?O、N和S的杂原子；R1~R2及R5~R7分别独立地选自氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C1?C4)烷基、(C1?C4)?烷氧基。738918dest_path_image001.jpg,786508dest_path_image002.jpg,96267dest_path_image003.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵临襄，刘丹，钟杭，赵璇，姚广丰，景永奎，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：
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