本发明专利技术涉及微乳剂中的眼用药用组合物，其能够运载脂溶性或水溶性差的活性成分，包含由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的乳化剂，由中链甘油三酯（MCT）组成的油性组分和一个眼科学上可接受的水相。本发明专利技术进一步涉及用于泪液替代物的眼用组合物，其配制与之前的组合物的剂型类似，但并不含有药学活性成分，并且在水相中含有多糖聚合物或纤维素衍生物，已知能作为用于人造泪液的组分。所述制剂是自乳化系统（SMEDDS），其特征在于高稳定性和特别低浓度的表面活性剂，并且适合局部眼部给药。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于脂溶性活性成分给药的眼用组合物说明书本专利技术涉及用于脂溶性或水溶性差的活性成分给药的局部眼用组合物。更具体地，本专利技术涉及适合亲脂性或几乎不溶于水的活性成分在眼表给药的眼用乳剂，所述眼用乳剂由微乳或自乳化系统组成，该微乳或自乳化系统特征在于高稳定性和特别低的表面活性剂含量。在最近的几年中，药学研究将其兴趣集中于高脂溶性或几乎不溶于水的分子。据估计，约40%的最近开发的新活性成分是在水中溶解性差的或是亲脂性的。这些分子已经发现不仅具有用于治疗通过口服或全身给药途径治疗的疾病的用途，还具有治疗影响眼前房和后房的疾病的用途，这些疾病例如青光眼，葡萄膜炎(uveites)，角膜炎(keratites)和结膜炎(conjunctivites),干眼综合症或泪膜(lachrimal film)疾病,年龄相关性黄斑变性，视网膜炎(retinites)，自身免疫性疾病等。 目前在使用中的、包含亲脂性(或微溶于水)的活性成分的局部眼用配方由油性溶液，乳液，膏剂，凝胶和具体的递送系统(例如眼内插入物)组成。然而，这类系统中没有一个提供了良好的患者依从性，因为这些制剂的给药可能会是麻烦的，或可能产生不适或视力模糊的感觉，或者甚至造成在眼表的刺激和灼伤。此外，从临床的角度来看，许多这类系统也几乎没有疗效，因为在作用位点，它们并不能保证药物的高吸收。另一方面，常规的水基眼用组合物必须解决在角膜水平的低滞留时间的问题，该问题由排泪造成。尽管通过增加水性系统的粘度已经部分克服了此类缺点是一个事实，但实现应用于眼表也能应用于眼内部结构的活性成分的合适生物利用率仍然是一个公开的挑战。在这样一个框架中，长期以来用于肠胃外应用的水包油型(o/w)乳剂，特别是脂乳剂，正在越来越多地研究也用于眼科中，其目标是配制亲脂性活性成分，并且改进它们的眼部生物利用率。一些此类形式的产品最近的上市成功，例如，环孢霉素A眼用乳剂(Restasis+ )，或用于治疗干眼的基于中链脂肪酸的制剂(mct，中链三甘油酯(Lipimix ),或甾体药物二氟泼尼酯眼用乳剂(Durezoi )，培养了该领域的进一步研究。分散相的高生物降解、亚微米大小和简单地经由过滤来除菌的产生的相联系的可能性，连同被运载药物的生物利用率预期增加，使本系统成为一个配制局部眼用组合物的很有前途的工具。众所周知，乳剂是由密切混合并且其中一个分散入另一个的两个互不相溶的液相形成的，通过从外部输入能量(例如通过机械搅拌和/或加热)而获得的系统。定义乳剂的热力学函数是W=Y ΛΑ，其中W是用于分散的必要功，Y是表面张力数值，并且Λ A是系统的表面积。由于两个液相中的不同分子之间的相互吸引作用的差异，界面张力来源于两种液体接触(界面)的任何点，并且分散相的颗粒倾向于聚集，以减少表面接触面积(遍}λ而减少了连接功(导致相分离的一种现象)。同样众所周知的是，可以通过添加两亲分子或可溶于乳剂的两个相中至少一个相的表面活性剂来显著降低界面张力。因此，添加合适的表面活性剂，该表面活性剂分子可以将自身安置到水相和油相之间的界面，能够增加乳剂的动力学稳定性，从而避免了相分离，或至少减缓其发展。上述系统更适当地对应经典乳剂，该乳剂定义为双相系统，通过乳化剂(表面活性齐U)将一个油相和一个水相保持在一起而构成，所述乳化剂(表面活性剂)增加和延长系统的物理稳定性。助乳化剂几乎是总是与主乳化剂偶合使用，导致乳化剂稳定性进一步增加。所描述的种类还包括所谓的纳米乳(或亚微米乳剂，SME)，该纳米乳剂(或亚微米乳剂，SME)不同于先前乳剂的地方仅是分散颗粒尺寸更细。后者可以被定义为具有平均直径从50nm到IOOOnm的分散液滴(典型地，平均大小的组成是100和500nm之间)的水包油乳剂。这些系统是亚稳态系统，在经历自然分离现象之前可能数月或数年都是稳定的。正如所指出的，这类系统需要一个外部力量来形成，例如对两相的加热，用高速混合机处理，高压均质化。值得注意的是为了形成一些系统，则需要应用三种列举方法中的两种或甚至全部。通过举例，在文件EP 0391369(耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展公司(YissumResarch Development Company of the Hebrew University ofJerusalem),专利技术人B.Simon (西蒙)e L.Menashe (梅纳瑟))中，描述了属于经典乳剂/纳米乳剂类别的脂质乳剂作为亲脂性活性成分载体的用途。这类组合物包括油性载体，该油性载体由中链甘油三酯(MCT)，任选与植物油(特别是大豆油)联合，与磷脂(例如卵磷脂，或大豆磷脂)和与表面活性剂(特别是非离子型表面活性剂(例如像聚山梨酯80或吐温80)以及离子型表面活性齐U(特别是胆酸和去氧胆酸))一起组成。该文件中披露的组合物被报道作为高稳定性的乳剂配制品，并提出用于亲脂性活性成分的口服、肠胃外和局部眼用给药。文件EP 1809238 (Novagali Pharma S.A.公司)披露了用于微溶活性成分环孢霉素A的眼用乳剂配方的另一个实例，其中提出了之前引用制剂的替代，由Allergan公司在商标Restasis 下销售。同样在这个情况下，如在Allergan公司产品的情况下，该产品是一种纳米乳剂，其中使用中链甘油三酯(tryglicerides) (MCT)代替更早产品中使用的蓖麻油来作为油相，以及特 定的非离子表面活性剂，四丁酚醛被用作乳化剂代替更早产品中的聚山梨酯80/Pemulen对。相应的制备过程需要在室温下进行两个分开的均质化，然后在75° C加热，并且高剪切均质化(高剪切混合)，并且然后是高压均质化的第四次操作。目前市场上技术最先进的眼用乳剂是产品DurezoMD(SirionTherapeutics公司)，包含0.05%的二氟泼尼酯。同样在这种情况下，该制剂属于经典的乳剂和纳米乳剂的类别。如在相应的科学文献中报道的那样，获得该系统需要多达三个均质化操作，头两个在70° C下进行，而第三个借助高压均质化进行。在复合物制备的最后，获得了具有包括40和400nm之间大小(平均大小是104.4nm)的颗粒，并且该乳剂具有5.5的pH。该乳剂包含5%的蓖麻油为油相，4.0%聚山梨醇80作为乳化剂(Yamaguchi(山口)M等人，包含抗炎留体药物二氟泼尼酯的眼用脂类乳剂的配方，国际制药学杂志.301 (2005) 121-128) (Yamaguchi M.et al., Formulation of an ophthalmic lipidemulsion containing anant1-1nflammatory steroidal drug, difluprednate, Int.J.Pharm.301 (2005) 121-128)。由良好散布的一个油相和一个水相组成的两相系统的一个第二类别，研究它的第一作者们将该类别称为“微乳剂”。这些作者在1943年引入了微乳剂的概念。(Hoar (霍尔)T.P.e Shulman (舒尔曼)J.H.,油分散体中的透明水:oleopathic hydromicelle,自然(Nature).152 (1943)102 - 103) (Ho本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.06.11 IT RM2010A0003221.一种由水包油微乳剂组成的局部眼用制剂，包括: 一种或多种脂溶性活性成分； 由d-d -生育酚聚乙二醇1000 丁二酸酯(TPGS)组成的一种乳化剂； 由中链甘油三酯(MCT)组成的一种油性组分； 一个眼科学上可接受的水相； 其中TPGS的浓度组成为按重量计0.01%和10%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成在1:1和1:4之间，油相的分散颗粒的平均大小不大于lOOnm。2.根据权利要求1所述的一种眼用制剂，其中TPGS的浓度组成为按重量计0.1%和5%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成在1:2.8和1:3.6之间。3.根据权利要求2所述的一种眼用制剂，其中所述比率是1:3.33，并且所述油相的颗粒平均大小不大于20nm。4.根据权利要求3所述的一种眼用制剂，其中TPGS的浓度组成为按重量计1%和2%之间，并且MCT的浓度组成为按重量计0.25%和0.1%之间。5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种眼用制剂，包含按重量计从0.002%至5%的脂溶性活性成分。6.根据权利要求5所述的一种眼用制剂，其中所述脂溶性活性成分选自下组，该组由以下各项组成:多种留体抗炎药，非留体抗炎药，前列腺素衍生物，钙依赖磷酸酶抑制剂或免疫...
【专利技术属性】
技术研发人员：塞尔吉奥·曼吉亚菲戈，达尼洛·阿莱奥，玛丽亚·格拉西亚·安图涅塔·财田，梅丽娜·克罗，
申请(专利权)人：麦迪维斯有限责任公司，
类型：
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