包含治疗活性物质的湿润颗粒制造技术

本发明专利技术涉及包括治疗活性物质的雾化和湿润颗粒，可以通过将干燥的可吸入颗粒悬浮在载气中，添加水蒸汽和导致在所述颗粒上的水凝结来获得。本发明专利技术进一步涉及制造这些颗粒的方法，以及可用于实施这种方法的装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含治疗活性物质的雾化和湿润颗粒，产生这些颗粒的方法，以及可用于实施这种方法的装置。现有技术在许多病症和临床环境下，需要在患者的呼吸道(airways)中引入治疗活性物质， 以使所述物质直接接触受疾病影响的一个或多个组织(不需要全身给药伴随其所有的可能副作用)，或以便实现全身给药而绕过对物质稳定性具有潜在负面影响的胃-肠系统以及实现所需药物作用的较缓慢开始。治疗活性物质在覆盖呼吸道的组织内产生其预期作用的实例为短效β_肾上腺素受体激动剂(SABA)，例如Salbutamol，长效β -肾上腺素受体激动剂(LABA)，例如 Salmeterol或Formoterol,糖皮质激素,例如Ciclesonide (全部用于治疗障碍性呼吸道疾病，特别是C0PD),以及肺表面活性物质(pulmonary surfactant)(见下文)。局部给药至呼吸道之后从肺泡扩散进入患者血流并由此输送至目标器官的治疗活性物质的实例为胰岛素(例如Pfizer’s Exubera)。向呼吸道给药治疗活性物质的最常用的方式为吸入溶液、悬浮液或干粉形式的药物制剂。因此，吸入法的第一步为在载气中精细分散含有治疗活性物质的药物制剂，产生液滴或固体颗粒的气溶胶。为了确保尽可能大部分的吸入颗粒沉积在呼吸道的所需区域 (以及当需要沉积在深肺部(de印lung)中时不倾向于影响上部呼吸道壁)，重要的是颗粒具有适合的尺寸。更具体地，现已发现当吸入时一定会沉积在鼻粘膜上的颗粒理想地应具有至少10 μ m的质量平均空气动力学直径(MMAD，见下文)，而预期进入深肺部的颗粒应具有0，05 - 10 μ m，优选1-5 μ m或甚至更优选2_3 μ m的MMAD (参见例如ICRP， 1994. Human respiratory tract model for radiologicalPub1. 66. Annals of ICRP. 24,231 (1994) ；Zhang,L.矛口Yu,C. P. Empirical equations for nasal deposition of inhaled particles in small laboratory animals and humans ；Aerosol. Sc1. Technol. 19, 51 (1993) ;*Yeh,H. C.和 Schum,G. M. Models of human lung airways and their application to inhaled particle deposition。Bull. Math. Biol. 42,461 (1980)。根据待雾化的治疗活性物质的特定配方，已经专利技术不同的技术方案。液体制剂 (通常为溶液或悬浮液)可以使用喷雾器例如喷射喷雾器、超声波喷雾器或增压计量配药吸入器雾化。DE 195 07 410公开用疏水性物质涂布(微包封)雾化的液体制剂，其中用至少疏水性C1-C18碳酸或醇的单层涂布气溶胶的各个液滴。干粉配方可以使用干粉吸入器(DPIs)雾化。虽然DPI通常在单次启动中雾化不超过几十毫克，由WO 2006/108558已知的干粉雾化装置可以在几分种过程中使几克粉状物质雾化，并因此在将以气溶胶形式给药大量(几百毫克或更多)药物制剂时是不错的选择。所有脊椎动物的肺部含 有被称为“肺表面活性物质”或“肺表面活性剂(lungsurfactant)”的物质混合物。肺表面活性剂具有表面活性性质，减少肺泡和小呼吸道的表面张力至呼气期间避免肺泡塌陷的程度。表面张力被动态调节，使得通过适当调配表面张力来防止根据Laplace’s定律将预期的对更大的肺泡有利的肺泡和小呼吸道的塌陷。另一方面，减小肺泡区域中的表面张力提高了肺应变性(即当吸入时促进肺部扩张)。总而言之，肺表面活性剂的存在导致肺部的良好平衡的组织学和生理学稳定结构，并且对于该器官的正常工能而目是必需的。肺表面活性剂由层状体形式的II型肺泡细胞分泌。这些是致密的磷脂双层单元， 具有高比例的二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和磷脂酰甘油(PG)。作为其它必需组分，肺表面活性剂含有表示为SP-A、SP-B> SP-C和SP-D的表面活性剂蛋白质(surfactant protein) (SP)。SP-A为高分子量糖蛋白，在调节内分泌方面起到决定性作用。在形成单分子表面膜(狭义上为表面活性剂)期间，疏水性蛋白质SP-C和程度较低的SP-B起“热力学催化剂”的作用。这些蛋白质的存在显著促进扩散动力学。这种促进使得表面活性剂组合物可能立即适应于主要的表面张力要求。这些性能反映在这些蛋白质，特别是SP-C的极端疏水性特征上。虽然在出生时，哺乳动物的肺部含有足够量的内源性肺表面活性剂，以确保从第一次呼吸开始不受限制的肺部功能，但是早产儿(妊娠32周以下出生，和特别是妊娠29周以下出生的那些)的肺部并不能或不能充分产生肺表面活性剂，这样导致危及生命的摄氧量不足(婴儿呼吸窘迫综合征，IRDS)。IRDS是早产儿的主要死亡原因。多年来，借助于液体肺表面活性剂制剂的呼吸道内团注，已经相当成功地进行了 IRDS治疗和预防。根据前导性研究，已知在ARDS (成人呼吸窘迫综合征)，包括ALI (急性肺损伤)的情况下，肺表面活性剂制剂也是临床有效的。肺表面活性剂制剂可以通过复杂的提取和离心方法(洗肺或从粉碎的肺组织中制备)，由动物(例如绵羊或牛)的肺部获得，或者它们可以使用单独的成份作为起始材料来制造。WO 92/06703描述合成肺表面活性剂制剂的制造，使用旋转蒸发器从包括磷脂 (例如二棕榈酰-磷脂酰胆碱(DPPC)和二油烯基磷脂酰乙醇胺(DOPE))和胆固醇的溶液中蒸发氯仿，获得薄膜，将该薄膜任选地与合适的蛋白质一起再悬浮于缓冲剂中。根据WO 91/00871，已知将含有由基因技术生产的表面活性剂蛋白质的肺表面活性剂制剂的有机溶液浓缩，使用缓冲剂将其再水化，和然后将其冷冻干燥。但是，所得冷冻干燥物(Iyophilisate)具有缺点,其必须在给药之前在37°C下再水化15分钟,这样不方便并且有误差倾向，因此并非使用者优选的。 EP O 119 056描述制造肺表面活性剂制剂的方法，其中将所有成分溶于有机溶剂，在减压下将所得溶液浓缩至干燥，在升温下经长时间将所得残余物再悬浮于水性介质中，以及将所得悬浮液冷冻干燥。这种方法在技术上同样是非常复杂的。EP O 877 602公开制备粉末状肺表面活性剂制剂的方法，其通过将所有成分在有机溶剂中的溶液喷雾干燥。所得粉末具有优异的与粒度有关的性能，通常为O. 5-10 μπι或甚至为1-5 μ m，使得颗粒理想地适合于吸入。但是，在涉及吸入根据EP O 877 602中描述的方法获得的干燥肺表面活性剂制剂动物研究过程中，结果表明当进入动物呼吸道时，这种表面活性剂颗粒在普通干燥医学空气中的气溶胶显示严重的“结块”作用。如这里使用的，“结块”表示大的湿润颗粒形成物沉积在覆盖呼吸道的组织的湿润表面上。呼吸道中形成的沉积物可能达到威胁到堵塞支气管、气管或呼吸道的其它部分的尺寸，因此造成患者严重的窒息危险。并不希望被任何理论束缚，这种现象的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.23 EP 10173759.11.颗粒，所述颗粒包含至少一种治疗活性物质并且可由以下步骤获得 a.提供包含所述至少一种治疗活性物质的基本干燥的可吸入颗粒， b.将步骤(a)的颗粒悬浮在载气中以获得第一气溶胶， c.向第一气溶胶中添加水蒸汽，以获得含水量比第一气溶胶更高的第二气溶胶，和 d.调节第二气溶胶的温度和/或压力以至超过第二气溶胶的露点并导致在所述颗粒上的水凝结。2.根据权利要求1的颗粒，其中在步骤(c)中向第一气溶胶中添加水蒸汽以获得第二气溶胶是通过以下实现的1.使第一气溶胶与水蒸汽源接触， 或 .将第一气溶胶与含有水蒸汽的气体或气体混合物混合， 和，任选地，在进行步骤(i)或(ii)之前或期间加热该气溶胶。3.根据权利要求2的颗粒，其中步骤(i)中的水蒸汽源为半渗透隔离物，和向第一气溶胶中添加水蒸汽是通过使第一气溶胶流过增湿器的湿化腔实现的，该增湿器特征在于所述半渗透隔离物将所述湿化腔中的第一气溶胶与第二腔中的37-100°C，优选45-75°C或50-60°C温度的水分隔，并且所述半渗透隔离物允许水蒸汽通过和任选热通过，但是阻断液态水从第二腔通至所述湿化腔。4.根据在前权利要求任一项的颗粒，其中在步骤(d)中，通过将第二气溶胶的温度从第一温度降低至第二温度来超过第二气溶胶的露点。5.根据权利要求4的颗粒，其中第二气溶胶的第一温度为20°C至100°C，或优选为45°C至75°C，或甚至更优选为50°C至60°C。6.根据权利要求4或5任一项的颗粒，其中第二气溶胶的第二温度为15°C至45°C，优选为18°C至40°C，或甚至更优选为约20°C或约37°C，例如为36°C至37°C。7.根据权利要求4至6任一项的颗粒，其中步骤(d)特征在于第二气溶胶在装置内沿着预定路径以一定流速从具有较高温度的区域移动至具有较低温度的区域。8.根据权利要求7的颗粒，其中所述预定路径由管道划定，和第二气溶胶流过所述管道，降低第二气溶胶的温度通过热从管道内腔净流至管道外部实现，所述外部处于比所述气溶胶进入所述管道时的温度更低的温度，所述管道为圆柱形或锥形的，所述管道长度为40 cm至140 cm, 70 cm至100 cm或为约80 cm,和所述管道内径为I mm至5 mm, 3. 5至4.5 mm或...

【专利技术属性】
技术研发人员：D拉梅尔，F陶特，C德穆伊恩克，M拉斯特，P伊瓦申科，G波尔曼，W科克，H温特，
申请(专利权)人：塔科达有限责任公司，
类型：
国别省市：