【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可活化的双特异性抗体本专利技术 涉及双特异性抗体,其中对两种抗原之一的结合亲和力降低并且所述抗体可通过肿瘤或炎症组织/疾病特异性蛋白酶(例如,肿瘤或炎症特异性蛋白酶)来活化;以及所述双特异性抗体的制备和应用。
技术介绍
能够结合两种或更多种抗原的改造蛋白,例如双-或多特异性抗体是本领域已知的。此种多特异性结合蛋白能够使用细胞融合、化学缀合或重组DNA技术来产生。最近过去的几年,开发了多种多样的重组双特异性抗体形式,并且描述于,例如 Coloma,M. J.,等人,Nature Biotech. 15 (1997) 159-163 ;TO2001/077342 ;W02001/090192 ;Carter, P. J.,Immunol. Methods. 248(2001)7-15 ;Marvin, J. S.,等人,Acta Pharmacol Sin. 26 (2005) 649-658 ;Marvin, J. S.,等人,Curr. Opin. Drug Discov.Devel. 9(2006) 184-193 ;Morrison, S.L., Nature Biotechnology25(2007) 1233-1234 ;Mueller, D.,等人,Current Opinion in Molecular Therapeutics9(2007)319-326 ;Fischer, N.,等人,Pathobiology74(2007) 3-14 ;W02007/095338 ;W02007/109254 ;W02007/024715 ;EP2050764 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.24 EP 10173915.91.双特异性抗体,其包含 a)结合第一抗原并包括VH1结构域和VL1结构域的第一抗体,和 b)结合第二抗原的第二抗体, 其中VH1结构域通过第一肽接头而N-端融合第二抗体,并且VL1结构域通过第二肽接头而N-端融合第二抗体,和 其特征在于一个接头包括肿瘤-或炎症-特异性蛋白酶切割位点,并且另一接头不包括蛋白酶切割位点;和 相比于蛋白酶切割位点被切割的相应双特异性抗体,所述双特异性抗体与第一抗原的结合亲和力降低5倍或更多。2.根据权利要求1的双特异性抗体,其特征在于 第二抗体是完整抗体;和 VH1结构域通过第一接头而N-端融合第二抗体的第一重链的C-端,并且 VL1结构域通过第二接头而N-端融合第二抗体的第二重链的C-端。3.根据权利要求2的双特异性抗体,其特征在于从C-到N-端包括下列多肽链 -一条 VH1-肽接头-CH3-CH2-CH1-VH2 链 -两条CL-VL2链 -一条 VL1-肽接头-CH3-CH2-CH1-VH2 链。4.根据权利要求2或3的双特异性抗体,其特征在于 完整抗体的重链的第一 CH3结构域和完整抗体的第二 CH3结构域各自在下述界面相遇,所述界面包含在抗体CH3结构域之间的原始界面中的改变; 其中i)在一条重链的CH3结构域中, 氨基酸残基被具有更大侧链体积的氨基酸残基所替代,由此在一条重链的CH3结构域的界面内产生突出,所述突出可定位在另一重链的CH3结构域的界面内的腔中, 和 )在另一条重链的CH3结构域中, 氨基酸残基被具有更小侧链体积的氨基酸残基所替代,由此在第二 CH3结构域的界面内产生腔,其中第一 CH3结构域的界面内的突出可定位在所述腔内。5.根据权利要求4的双特异性抗体,其特征在于 所述具有更大侧链体积的氨基酸残基选自精氨酸(R)、苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)和色氨酸(W),并且所述具有更小侧链体积的氨基酸残基选自丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)和缬氨酸(V)。6.根据权利要求5的双特异性抗体,其特征在于 两个CH3结构域都进一步通过在每个CH3结构域的位置引入半胱氨酸(C)残基来进行改变以便能形成在CH3结构域之间的二硫桥。7.根据权利要求1-6的双特异性抗体,其特征在于 VH1结构域和VL1结构域 a)通过二硫桥;和/或 b)通过CHl结构域和CL结构域而稳定。8.根据权利要求1的双特异性抗体,其特征在于第二抗体是Fv片段;以及 VH1结构域通过第一接头而N-端融合第二抗体Fv片段的第一...
【专利技术属性】
技术研发人员:U·布林克曼,R·克罗斯代尔,S·麦茨,J·M·尚策,C·苏斯特曼,P·乌马纳,
申请(专利权)人:罗切格利卡特公司,
类型:
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