无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀的联合疗法制造技术

本发明专利技术涉及无岩藻糖基化抗CD20抗体与苯达莫司汀用于治疗癌症的联合疗法，特别地涉及用无岩藻糖基化的人源化B‑Ly1抗体和苯达莫司汀治疗表达CD20的癌症的联合疗法。

【技术实现步骤摘要】
无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀的联合疗法本申请是申请日为2010年8月12日、中国申请号为201080035971.X、专利技术名称为“无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀的联合疗法”的专利技术申请的分案申请。专利
本专利技术涉及无岩藻糖基化CD20抗体与苯达莫司汀用于治疗癌症的联合疗法。专利技术背景无岩藻糖基化的抗体单克隆抗体的细胞介导的效应器功能可以通过工程化改造其寡糖组分来增强，如记载于P.等,NatureBiotechnol.17(1999)176-180及US6,602,684的。IgG1型抗体(即在癌症免疫疗法中最常使用的抗体)是在每个CH2域中的Asn297处具有保守的N连接的糖基化位点的糖蛋白。附着于Asn297的两个复合双触角寡糖掩埋于各CH2域间，与多肽主链形成广泛的接触，并且其存在对于抗体介导效应器功能诸如抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)是至关重要的(Lifely,M.R.等,Glycobiology5(1995)813-822；Jefferis,R.等,Immunol.Rev.163(1998)59-76；Wright,A和Morrison,S.L.,TrendsBiotechnol.15(1997)26-32)。P.等.NatureBiotechnol.17(1999)176-180和WO99/154342显示了β(1,4)-N-乙酰葡糖胺转移酶III(“GnTIII”)(一种催化两分型寡糖形成的糖基转移酶)在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的过表达显著提高抗体的体外ADCC活性。N297碳水化合物的组成变化或其消除也影响Fc结合FcγR和C1q(P.等,NatureBiotechnol.17(1999)176-180；Davies,J.等,Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294；Mimura,Y.等,J.Biol.Chem.276(2001)45539-45547；Radaev,S.等,J.Biol.Chem.276(2001)16478-16483；Shields,R.L.等,J.Biol.Chem.276(2001)6591-6604；Shields,R.L.等,J.Biol.Chem.277(2002)26733-26740；Simmons,L.C.等,J.Immunol.Methods263(2002)133-147)。已经报告了讨论无岩藻糖基化的和岩藻糖基化的抗体(包括抗CD20抗体)的活性的研究(例如Iida,S.等,Clin.CancerRes.12(2006)2879-2887；Natsume,A.等,J.Immunol.Methods306(2005)93-103；Satoh,M.等,ExpertOpin.Biol.Ther.6(2006)1161-1173；Kanda,Y.等,Biotechnol.Bioeng.94(2004)680-688；Davies,J.等,Biotechnol.Bioeng.74(2001)288-294。CD20和抗CD20抗体CD20分子(又称作人B淋巴细胞限制性分化抗原或Bp35)是一种已经广泛描述的位于前B和成熟B淋巴细胞上的疏水性跨膜蛋白(Valentine,M.A.等,J.Biol.Chem.264(1989)11282-11287；及Einfeld,D.A.等,EMBOJ.7(1988)711-717；Tedder,T.F.等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85(1988)208-12；Stamenkovic,I.等,J.Exp.Med.167(1988)1975-80；Tedder,T.F.等,J.Immunol.142(1989)2560-8)。CD20在大于90％的B细胞非何杰金(Hodgkin)氏淋巴瘤(NHL)上表达(Anderson,K.C.等,Blood63(1984)1424-1433))，但是在造血干细胞、原B细胞、正常的浆细胞、或其它正常的组织上没有找到(Tedder,T.F.等,J,Immunol.135(2)(1985)973-979)。存在着在其CD20结合模式和生物学活性方面显著不同的两种不同类型的抗CD20抗体(Cragg,M.S.等,Blood103(2004)2738-2743；及Cragg,M.S.等,Blood101(2003)1045-1051)。I型抗体，如例如利妥昔单抗(rituximab)在补体介导的细胞毒性中是有力的，而II型抗体，如例如托西莫单抗(Tositumomab)(B1)、11B8、AT80或人源化B-Ly1抗体经由不依赖于胱天蛋白酶的凋亡及伴随的磷脂酰丝氨酸暴露而有效启动靶细胞死亡。表1中汇总了I型和II型抗CD20抗体共享的共同特征。表1：I型和II型抗CD20抗体的特性苯达莫司汀(Bendamustine)苯达莫司汀(商品名Ribomustin和Treanda；又称为SDX-105)是一种用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(Kath,R.等,J.CancerRes.Clin.Oncol.127(2001)48-54)和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)的氮芥。它属于称作烷化剂的药物的家族。还在对其研究用于治疗肉瘤(Bagchi,S.,LancetOncol.8(2007)674)。已经与不同其它药剂，包括利妥昔单抗一起使用苯达莫司汀作为治疗剂(Cheson,B.D.等,JClinOncol.27(9)20091492-501；Knauf,W.,ExpertRevAnticancerTher.(2)9(2009)165-74；Plosker,G.L.等,Drugs.68(18)(2008)2645-60)。专利技术概述令人惊讶地，我们现在已经发现了同与非无岩藻糖基化CD20抗体利妥昔单抗的组合相比，苯达莫司汀与无岩藻糖基化抗CD20抗体的组合显示协同的(例如甚至大于叠加的)抗增殖效应。本专利技术包括具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60％或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体用于制造与苯达莫司汀联合治疗癌症的药物的用途。本专利技术的一方面是一种治疗患有癌症的患者的方法，其通过对需要此类治疗的患者与苯达莫司汀组合施用具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60％或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体来进行。本专利技术的另一方面是具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60％或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体，其用于与苯达莫司汀联合治疗癌症。在一个实施方案中，岩藻糖量占Asn297处的寡糖(糖)总量的40％至60％。在另一个实施方案中，岩藻糖量占Asn297处的寡糖总量的0％。在一个实施方案中，无岩藻糖基化抗CD20抗体是IgG1抗体。在另一个实施方案中，所述无岩藻糖基化抗CD20抗体是人源化B-Ly1抗体，而所述癌症是表达CD20的癌症，其在一个实施方案中是B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。在一个实施方案中，在6周剂量周期的第1天、第8天、第15天以800至1200mg的剂量，然后在多至5个4周剂量周期的第1天以800至1200mg的剂量施用人源化B-Ly1抗体，并在多至6个4周剂量周期的第1天和第本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60％或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体用于制造与苯达莫司汀联合治疗癌症的药物的用途。

【技术特征摘要】
2009.08.14 EP 09010489.41.具有占Asn297处的寡糖(糖)总量的60％或更少的岩藻糖量的无岩藻糖基化抗CD20抗体用于制造与苯达莫司汀联合治疗癌症的药物的用途。2.依照权利要求1的用途，其特征在于岩藻糖量在40％和60％之间。3.依照权利要求1的用途，其特征在于岩藻糖量是50％或更小。4.依照权利要求1至3中任一项的用途，其特征在于所述癌症是表达CD20的癌症。5.依照权利要求4的用途，其特征在于所述表达CD20的癌症是B细胞非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。6.依照权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于所述无岩藻糖基化抗CD20抗体是II型抗CD20抗体。7.依照权利要求6的用途，其特征在于所述抗体是人源化B-...

【专利技术属性】
技术研发人员：F·赫廷，C·克莱恩，
申请(专利权)人：罗切格利卡特公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH