用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法制造技术
Combination therapy for the induction of immune responses to diseases
The present invention relates to combinations of two or more agents for inducing an immune response to cancer or infectious diseases. Agents may include white blood cells, antibody complexes redirect drug conjugates of interferon (IFN, preferably a) and / or checkpoint inhibitor antibody. The leukocyte redirection complex has at least one binding site for leukocyte antigen and at least one binding site for antigen on diseased cells or pathogens. Preferably, the compound is DNL complex. More preferably, the compound contains bispecific antibody (bsAb). Most preferably, the bsAb is anti CD3 * anti CD19 bispecific antibody antibody, but can be used for other leukocyte antigen and / or disease related antigen. The complexes can target effector T cells, NK cells, monocytes, or neutrophils to induce leukocyte mediated cytotoxicity in cells associated with cancer or infectious diseases. The cytotoxic immune response was enhanced by CO administration of interferon, checkpoint suppressor antibodies, and / or ADC.
【技术实现步骤摘要】
用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法本申请是申请日为2013年12月14日，申请号为201380075311.8，专利技术名称为“用于诱导对疾病的免疫应答的组合疗法”的专利技术专利的分案申请。相关申请的交叉引用本申请是2013年8月14日提交的美国专利申请序列号13/966,450的部分接续，该专利申请根据35U.S.C.119(e)第要求2013年4月3日提交的临时美国专利申请61/807,998的权益，各优先权申请是以全文引用的方式并入本文中。序列表本申请含有序列表，其已经以ASCII格式经由EFS-Web提交且以全文引用的方式并入在此。所述ASCII副本创建于2013年12月10日，命名为IBC138WO2_SL.txt，且大小为49,084字节。专利
本专利技术涉及两种或更多种用于诱导对诸如癌症或传染病等疾病的免疫应答的药剂的组合。示例性药剂可以包括：(i)白细胞重定向双特异性抗体；(ii)抗体-药物缀合物；(iii)干扰素，诸如干扰素α、干扰素β或干扰素λ(最优选干扰素-α)；和/或(iv)检查点抑制子抗体。两种或更多种此类药剂的任何组合均可用于标的目标方法和组合物中。所述组合可以同时或相继施用。此类组合可以包含任两种药剂、任三种药剂或所有四种类型药剂。在某些实施方案中，本专利技术涉及使用白血球白细胞重定向复合物的组合物和方法。所使用的白血球白细胞可以包括T细胞、NK细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞。优选地，所述复合物包含一个结合位点针对T细胞、NK细胞、单核细胞或嗜中性粒细胞上所表达的抗原且另一个结合位点针对患病细胞或病原体上所表达的抗原的双特异...
【技术保护点】
两种或更多种药剂的组合在制备用于诱导对癌症或传染病的免疫应答的药物中的用途，所述组合选自：检查点抑制子抗体加抗体‑药物缀合物(ADC)；ADC加白细胞重定向双特异性抗体加检查点抑制子抗体；ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；ADC加白细胞重定向双特异性抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；白细胞重新定向双特异性抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；检查点抑制子抗体加白细胞重新定向双特异性抗体；检查点抑制子抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素；ADC加白细胞重定向双特异性抗体；ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素；和ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向双特异性抗体，包括向患有癌症或传染病的受试者施用所述组合；其中所述两种或更多种药剂的施用诱导针对所述癌症或传染病的白细胞介导的免疫应答。
【技术特征摘要】
2013.04.03 US 61/807998;2013.08.14 US 13/9664501.两种或更多种药剂的组合在制备用于诱导对癌症或传染病的免疫应答的药物中的用途，所述组合选自：检查点抑制子抗体加抗体-药物缀合物(ADC)；ADC加白细胞重定向双特异性抗体加检查点抑制子抗体；ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；ADC加白细胞重定向双特异性抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；白细胞重新定向双特异性抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加检查点抑制子抗体；检查点抑制子抗体加白细胞重新定向双特异性抗体；检查点抑制子抗体加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素；ADC加白细胞重定向双特异性抗体；ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素；和ADC加选自干扰素α、干扰素β、干扰素λ1、干扰素λ2和干扰素λ3的干扰素加白细胞重定向双特异性抗体，包括向患有癌症或传染病的受试者施用所述组合；其中所述两种或更多种药剂的施用诱导针对所述癌症或传染病的白细胞介导的免疫应答。2.如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重新定向双特异性抗体包含：a)结合于白细胞抗原的第一抗体或其抗原结合片段，所述白细胞抗原是选自ADAM17、CD2、CD3、CD4、CD5、CD6、CD8、CD11a、CD11b、CD14、CD16、CD16b、CD25、CD28、CD30、CD32a、CD40、CD40L、CD44、CD45、CD56、CD57、CD64、CD69、CD74、CD89、CD90、CD137、CD177、CEACAM6、CEACAM8、HLA-DRα链、KIR和SLC44A2；和b)结合于靶抗原或病原体的第二抗体或其抗原结合片段，所述靶抗原或病原体是选自：碳酸酐酶IX、甲胎蛋白、α-辅肌动蛋白-4、A3、A33抗体特异性抗原、ART-4、B7、Ba733、BAGE、BrE3-抗原、CA125、CAMEL、CAP-1、CASP-8/m、、CCCL19、CCCL21、CD1、CD1a、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD11A、CD14、CD15、CD16、CD18、CD19、CD20、CD21、CD22、CD23、CD25、CD29、CD30、CD32b、CD33、CD37、CD38、CD40、CD40L、CD45、CD46、CD52、CD54、CD55、CD59、CD64、CD66a-e、CD67、CD70、CD70L、CD74、CD79a、CD79b、CD80、CD83、CD95、CD126、CD132、CD133、CD138、CD147、CD154、CDC27、CDK-4/m、CDKN2A、CXCR4、CXCR7、CXCL12、HIF-1α、结肠特异性抗原-p(CSAp)、CEA(CEACAM5)、CEACAM6、c-met、DAM、EGFR、EGFRvIII、EGP-1、EGP-2、ELF2-M、Ep-CAM、Flt-1、Flt-3、叶酸受体、G250抗原、GAGE、gp100、GROB、HLA-DR、HM1.24、人绒毛膜促性腺激素(HCG)和其亚单位、HER2/neu、HMGB-1、低氧可诱导因子(HIF-1)、HSP70-2M、HST-2、Ia、IGF-1R、IFN-γ、IFN-α、IFN-β、IL-2、IL-4R、IL-6R、IL-13R、IL-15R、IL-17R、IL-18R、IL-6、IL-8、IL-12、IL-15、IL-17、IL-18、IL-23、IL-25、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、KC4-抗原、KS-1-抗原、KS1-4、Le-Y、LDR/FUT、巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、MAGE、MAGE-3、MART-1、MART-2、NY-ESO-1、TRAG-3、mCRP、MCP-1、MIP-1A、MIP-1B、MIF、MUC1、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5ac、MUC13、MUC16、MUM-1/2、MUM-3、NCA66、NCA95、NCA90、胰腺癌粘蛋白、胎盘生长因子、p53、PLAGL2、前列腺酸性磷酸酶、PSA、PRAME、PSMA、PlGF、ILGF、ILGF-1R、IL-6、IL-25、RS5、RANTES、T101、SAGE、S100、存活蛋白、存活蛋白-2B、TAC、TAG-72、腱生蛋白、TRAIL受体、TNF-α、Tn抗原、汤姆森-弗里德里希抗原、肿瘤坏死抗原、TROP-2、VEGFR、ED-B纤连蛋白、WT-1、17-1A-抗原、补体因子C3、C3a、C3b、C5a、C5、血管生成标记物、bcl-2、bcl-6、Kras、cMET、致癌基因产物、HIV病毒、结核分枝杆菌（mycobacteriumtuberculosis）、无乳链球菌（Streptococcusagalactiae）、抗甲氧西林性金黄色葡萄球菌(meticillin-resistantStaphylococcusaureus)、嗜肺军团菌(Legionellapneumophilia)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、肺炎球菌(Pneumococcus)、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、B型流感嗜血杆菌(HemophilisinfluenzaeB)、苍白密螺旋体(Treponemapallidum)、莱姆病螺旋体(Lymediseasespirochetes)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、流产布鲁氏菌(Brucellaabortus)、狂犬病病毒、流感病毒、巨细胞病毒、I型单纯疱疹病毒、II型单纯疱疹病毒、人血清细小样病毒、呼吸道合胞病毒、水痘-带状疱疹病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、疣病毒、蓝舌病病毒、仙台病毒、猫白血病毒、呼肠孤病毒、脊髓灰质炎病毒、猿猴病毒40、小鼠乳腺瘤病毒、登革热病毒、风疹病毒、西尼罗河病毒、恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)、间日疟原虫(Plasmodiumvivax)、刚地弓形虫(Toxoplasmagondii)、让氏锥虫(Trypanosomarangeli)、克氏锥虫(Trypanosomacruzi)、罗德西亚锥虫(Trypanosomarhodesiensei)、布氏锥虫(Trypanosomabrucei)、曼森氏裂体吸虫(Schistosomamansoni)、日本裂体吸虫(Schistosomajaponicum)、牛巴贝虫(Babesiabovis)、艾美耳球虫(Elmeriatenella)、旋盘尾丝虫(Onchocercavolvulus)、热带利什曼虫(Leishmaniatropica)、旋毛虫(Trichinellaspiralis)、小泰勒虫(Theileriaparva)、泡状带绦虫(Taeniahydatigena)、羊绦虫(Taeniaovis)、牛肉绦虫(Taeniasaginata)、细粒棘球绦虫(Echinococcusgranulosus)、科氏中殖孔绦虫(Mesocestoidescorti)、关节炎支原体(Mycoplasmaarthritidis)、鼻支原体(M.hyorhinis)、口腔支原体(M.orale)、精氨酸支原体(M.arginini)、拉氏无胆甾原体(Acholeplasmalaidlawii)、唾液支原体(M.salivarium)和肺炎支原体(M.pneumoniae)。3.如权利要求2所述的用途，其中所述第一抗体或其片段结合于CD3或CD16。4.如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体或其片段结合于选自CD19、CD20、CD22、CD74、HLA-DR、TROP-2、MUC5ac、CEACAM5、CEACAM6、甲胎蛋白(AFP)和IGF-1R的抗原。5.如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体选自hR1(抗IGF-1R)、hPAM4(抗粘蛋白)、KC4(抗粘蛋白)、hA20(抗CD20)、hA19(抗CD19)、hIMMU31(抗AFP)、hLL1(抗CD74)、hLL2(抗CD22)、RFB4(抗CD22)、hMu-9(抗CSAp)、hL243(抗HLA-DR)、hMN-14(抗CEACAM5)、hMN-15(抗CEACAM6)、hRS7(抗TROP-2)、hMN-3(抗CEACAM6)、CC49(抗TAG-72)、J591(抗PSMA)、D2/B(抗PSMA)、G250(抗碳酸酐酶IX)、英夫利昔单抗(抗TNF-α)、聚乙二醇化赛妥珠单抗（certolizumabpegol）(抗TNF-α)、阿达木单抗(抗TNF-α)、阿仑单抗(抗CD52)、贝伐单抗(抗VEGF)、西妥昔单抗(抗EGFR)、吉姆单抗(抗CD33)、替伊莫单抗(抗CD20)、帕尼单抗(panitumumab)(抗EGFR)、利妥昔单抗(抗CD20)、托西莫单抗(抗CD20)、GA101(抗CD20)、曲妥单抗(抗HER2/neu)、托珠单抗(tocilizumab)(抗IL-6受体)、巴利昔单抗(抗CD25)、达克珠单抗(抗CD25)、依法利珠单抗（efalizumab）(抗CD11a)、莫罗单抗（muromonab）-CD3(抗CD3受体)、那他珠单抗(抗α4整合素)、BWA-3(抗组蛋白H2A/H4)、LG2-1(抗组蛋白H3)、MRA12(抗组蛋白H1)、PR1-1(抗组蛋白H2B)、LG11-2(抗组蛋白H2B)、LG2-2(抗组蛋白H2B)、P4/D10(抗gp120)和奥玛珠单抗(omalizumab)(抗IgE)。6.如权利要求2所述的用途，其中所述第二抗体选自hA19、hR1、hPAM4、hA20(维妥珠单抗(veltuzumab))、hIMMU31、hLL1(米拉珠单抗(milatuzumab))、hLL2(依帕珠单抗)、hMu-9、hL243、hMN-14、hMN-15、hRS7和hMN-3。7.如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向双特异性抗体选自布利莫单抗(blinatumomab)、MT110、卡妥索单抗(catumaxomab)、厄妥索单抗、FBTA05和TRBS07。8.如权利要求1所述的用途，其中所述干扰素是干扰素α。9.如权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制子抗体选自兰利珠单抗(lambrolizumab)(MK-3475)、尼鲁单抗(nivolumab)(BMS-936558)、皮地珠单抗(pidilizumab)(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗(ipilimumab)、利利单抗(lirlumab)、IPH2101和曲美目单抗(tremelimumab)。10.如权利要求1所述的用途，其中所述检查点抑制子抗体结合于选自CTLA4、PD1、PD-L1、LAG3、B7-H3、B7-H4、KIR和TIM3的抗原。11.如权利要求1所述的用途，其中所述抗体-药物缀合物选自hLL1-多柔比星、hRS7-SN-38、hMN-14-SN-38、hLL2-SN-38、hA20-SN-38、hPAM4-SN-38、hLL1-SN-38、hRS7-Pro-2-P-Dox、hMN-14-Pro-2-P-Dox、hLL2-Pro-2-P-Dox、hA20-Pro-2-P-Dox、hPAM4-Pro-2-P-Dox、hLL1-Pro-2-P-Dox、P4/D10-多柔比星、吉姆单抗-奥佐米星、贝伦妥单抗（brentuximab)-维多汀(vedotin）、曲妥单抗-安坦辛(emtansine)、伊珠单抗(inotuzumab)-奥佐米星、格巴妥莫单抗(glembatumomab)-维多汀、SAR3419、SAR566658、BIIB015、BT062、SGN-75、SGN-CD19A、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、ASG-5ME、ASG-22ME、ASG-16M8F、MDX-1203、MLN-0264、抗-PSMAADC、RG-7450、RG-7458、RG-7593、RG-7596、RG-7598、RG-7599、RG-7600、RG-7636、ABT-414、IMGN-853、IMGN-529、伏司妥珠单抗(vorsetuzumab)-马佛多汀(mafodotin)和洛妥珠单抗(lorvotuzumab)-默坦辛(mertansine)。12.如权利要求1所述的用途，其中所述两种或更多种药剂是同时或相继施用。13.如权利要求1所述的用途，其中ADC是在任何其它药剂之前施用。14.如权利要求1所述的用途，其中所述干扰素是作为游离干扰素、PEG化干扰素、干扰素融合蛋白质或与抗体缀合的干扰素来施用。15.如权利要求2所述的用途，其中所述第一抗体片段和所述第二抗体片段选自scFv、Fab和dAb。16.如权利要求1所述的用途，其中所述白细胞重定向双特异性抗体包含：a)与AD(锚定结构域)部分缀合的第一抗体或其抗原结合片段，其中所述AD部分的氨基酸序列来自于AKAP蛋白质；和b)与DDD(二聚和对接结构域)部分缀合的第二抗体或其抗原结合片段，其中所述DDD部分的氨基酸序列来自于蛋白激酶A(PKA)调节亚单位RIα、RIβ、RIIα或RIIβ；其中所述DDD部分的两个拷贝形成二聚体，所述二聚体与所述AD部分的一个拷贝结合以形成复合物。17.如权利要求16所述的用途，其中所述DDD部分的氨基酸序列选自RIIα的残基1-44、RIIβ的残基1-44、RIα的残基12-61和RIβ的残基13-66。18.如权利要求1所述的用途，其中所述癌症选自非何杰金氏淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、B细胞白血病、T细胞淋巴瘤、T细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、伯基特淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、毛细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、神经胶质瘤、华氏巨球蛋白血症、癌瘤、黑素瘤、肉瘤、神经胶质瘤、皮肤癌、口腔癌、胃肠道癌、结肠癌、胃癌、肺道癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、膀胱癌、胰腺癌、骨癌、肝癌、胆囊癌、肾癌和睾丸癌。19.如权利要求1所述的用途，其中所述传染病是感染有选自以下的病原体：小孢霉属(Microsporumspp.)、发癣菌属(Trichophytonspp.)、表皮癣菌属(Epidermophytonspp.)、申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)、新型隐球菌、粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis)、荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)、白色念珠菌(Candidaalbican)、人类免疫缺陷性病毒(HIV)、疱疹病毒、巨细胞病毒、狂犬病病毒、流感病毒、人类乳头状瘤病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、仙台病毒、猫白血病病毒、Reo病毒、脊髓灰质炎病毒、人血清细小样病毒、猿猴病毒40、呼吸道合胞病毒、小鼠乳腺瘤病毒、水痘-带状疱疹病毒、登革热病毒、风疹病毒、麻疹病毒、腺病毒、人T细胞白血病病毒、埃-巴二氏病毒、鼠类白血病病毒、腮腺炎病毒、水泡性口膜炎病毒、辛德毕斯病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、蓝舌病病毒、炭疽杆菌(Bacillusanthracis)、无乳链球菌、嗜肺军团菌、酿脓链球菌、大肠杆菌、淋病奈瑟氏菌、脑膜炎奈瑟氏球菌、肺炎球菌属(Pneumococcusspp.)、B型流感嗜血杆菌、苍白密螺旋体、莱姆病螺旋体、铜绿假单胞菌、麻风分枝杆菌、流产布鲁氏菌、结核分枝杆菌和支原体属(Mycoplasmaspp)。20.如权利要求1所述的用途，其还包括向所述受试者施用治疗剂。21.如权利要求20所述的用途，其中所述治疗剂是选自抗体、抗体片段、药物、毒素、酶、细胞毒性剂、抗血管生成剂、促细胞凋亡剂、抗生素、激素、免疫调节剂、细胞因子、趋化因子、反义寡核苷酸、小干扰RNA(siRNA)、硼化合物和放射性同位素。22.如权利要求21所述的用途，其中所述药物是选自5-氟尿嘧啶、阿法替尼（afatinib）、阿普立定(aplidin)、阿扎立平、阿那曲唑、蒽环类、阿西替尼(axitinib)、AVL-101、AVL-291、苯达莫司汀、争光霉素、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼、苔藓抑素-1、白消安、刺孢霉素、喜树碱、卡铂、10-羟基喜树碱、亚硝脲氮芥、西乐葆、苯丁酸氮芥、顺铂(CDDP)、Cox-2抑制剂、伊立替康(CPT-11)、SN-38、卡铂、克拉屈滨、camptothecans、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达沙替尼(dasatinib)、地尼西宝(dinaciclib)、多西他赛、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、2-吡咯啉并多柔比星(2P-DOX)、氰基吗啉基多柔比星、多柔比星葡萄糖醛酸苷、表柔比星葡萄糖醛酸苷、埃罗替尼(erlotinib...
【专利技术属性】
技术研发人员：张健行，DM戈登伯格，EA罗西，D罗西，
申请(专利权)人：IBC药品公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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