用于癌症治疗的组合疗法制造技术

本公开涉及用于治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法，所述方法包括向患者施用抗CD38抗体和蛋白酶体抑制剂。本公开提供了用于治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用i)式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐，以及ii)抗CD38抗体。本公开还提供了一种试剂盒，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合。本公开还提供了一种药物组合，其包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物以及包含抗CD38抗体的组合物。

Combination therapy for cancer treatment

The present disclosure relates to a method for the treatment of cancer or the prevention of cancer recurrence or progression, which includes the presence of Shi Yongkang CD38 antibodies and proteasome inhibitors to patients. The present disclosure provides a method for the treatment of cancer or the prevention of cancer recurrence or progression. The method comprises the use of I (I) proteasome inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof, and II) anti CD38 antibodies to patients in need. The present disclosure also provides a kit comprising combinations of compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts and anti CD38 antibodies. The present disclosure also provides a drug combination comprising a compound containing a formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a composition comprising an anti CD38 antibody.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于癌症治疗的组合疗法优先权本申请要求2015年2月17日提交的美国临时专利申请序列号62/117,283的优先权。上述申请的全部内容并入本文。领域本公开涉及使用组合疗法治疗癌症，所述组合疗法包含结合至CD38的抗体和蛋白酶体抑制剂。序列表本申请整体并入2016年2月16日最后修改并且与此同时电子提交的标题为“2016-02-16_MPI15-004P1NWO_SeqList_ST25.txt”(11,337字节)的序列表。背景多发性骨髓瘤是骨髓内恶性浆细胞的B细胞肿瘤，尽管蛋白酶体抑制剂(PI)、免疫调节药物(IMiD)和干细胞移植(SCT)疗法的新型疗法有所进展，但仍然不能治愈。多发性骨髓瘤的特征在于浆细胞在骨髓(和其他器官)中的积累，并且可以导致骨髓衰竭、骨破坏、高钙血症和肾衰竭。它占所有报道赘生物的约1％以及全世界血液性癌症的约13％。在美洲、加拿大和西欧国家，每年每10万人诊断出约5至7例多发性骨髓瘤的新病例。Palumbo和Anderson,NEnglJMed2011；364(11):1046-60；Landgren和Weiss,Leukemia2009；23(10):1691-7；Harousseau等,AnnalsofOncology2008；19增刊2:ii55-7。尽管在亚洲国家较少见，多发性骨髓瘤的发病率在过去25年中增加了近4倍，并且其特征在于发病年龄更小、疾病侵袭性更强、预后更差(Huang等,Cancer2007；110(4):896-905；Qiu等,ClinicalEpidemiologicalStudyonMultipleMyelomainChina(ASHAnnualMeetingAbstracts)2008；112(11):摘要2723)。多发性骨髓瘤对许多细胞毒性药物敏感，所述细胞毒性药物包括用于初始治疗和复发疾病的烷基化剂、蒽环类和皮质类固醇。在过去十年中，用新型疗法(诸如沙利度胺、硼替佐米和来那度胺)来扩大多发性骨髓瘤的治疗选择取得了显著成果。尽管治疗选择更多，但多发性骨髓瘤仍然无法治愈，并且早期癌症患者在初始疗法后仍然有复发的风险。当患者在初始疗法后复发时，他们对后续治疗表现出不同的响应，具有降低的响应可能性和响应持续时间(DOR)。患者对于经批准的疗法变得难以医治，并且最终没有替代的治疗选择。因此，需要用于治疗此类形式的癌症的改进方法。描述本公开提供了用于治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用i)式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐，以及ii)抗CD38抗体。本公开还提供了式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，其中式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体一起施用，用于在有需要的患者中治疗癌症。本公开还提供了式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐在制造至少一种用于治疗癌症的药物中的用途，其中式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体一起施用于有需要的患者。本公开还提供了一种治疗组合，其包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体。本公开还提供了一种药物组合，其包括包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物以及包含抗CD38抗体的组合物。本公开还提供了一种试剂盒，其包括用于销售的制品，所述制品含有包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐与抗CD38抗体的组合，它们各自与用于治疗癌症的说明书分开包装。在某些实施方案中，本专利技术中使用的抗CD38抗体是本文所述的达雷木单抗(daratumumab)。在某些实施方案中，本公开的式(I)的蛋白酶体抑制剂是式(IV)的化合物其酯或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本公开的式(I)的蛋白酶体抑制剂是式(IIIa)的化合物，或其药学上可接受的盐。除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本公开所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。因此，下列术语旨在具有下列含义：术语“CD38”包括人CD38的任何变体、同种型和物种同系物，其由细胞天然表达或在用CD38基因转染的细胞上表达。如本领域公认的，CD38的同义词包括ADP核糖基环化酶1、cADPr水解酶1、Cd38-rs1、环状ADP核糖水解酶1、1-19、NIM-R5抗原。人CD38包含如SEQIDNO:15中列出的氨基酸序列。术语“抗CD38抗体”当在本文中使用时是指当与由同型对照抗体或介质单独诱导的增殖相比时，与CD38结合时不诱导外周血单核细胞显著增殖的抗体(如通过例如Ausiello等，TissueAntigens2000,56,539-547中所述测定的)。在某些实施方案中，本公开中使用的抗CD38抗体不仅是非激动剂，而且是CD38的拮抗剂。抗CD38抗体可结合至免疫球蛋白分子(诸如多克隆抗体、单克隆抗体(mAb)、抗体样多肽、免疫球蛋白分子的片段或其任一者的衍生物)，其在典型的生理条件下具有特异性结合至CD38持续显著的时间段的能力，所述时间段诸如至少约30分钟，至少约45分钟，至少约1小时，至少约2小时，至少约4小时，至少约8小时，至少约12小时，约24小时或更久，约48小时或更久，约3、4、5、6、7或更多天等，或任何其他相关的功能限定的时间段(诸如足以诱导、促进、增强和/或调节与抗体结合至CD38相关的生理响应的时间)。已展示可由全长抗体的片段执行抗体的抗原结合功能。包括在术语“抗CD38抗体”中的结合片段的实例包括(i)Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab)2和F(ab')2片段，包含在铰链区处通过二硫桥键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)本质上由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)本质上由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(v)本质上由VH结构域组成的dAb片段(Ward等,Nature1989,341,544-546)；(vi)分离的互补决定区(CDR)，和(vii)两种或更多种分离的CDR的组合，所述CDR可任选地通过合成接头进行连结。此外，尽管Fv片段的两个结构域(VL和VH)是由单独基因所编码，但它们可以使用重组方法通过使它们被制成单一蛋白链形式的合成接头来连结，其中VL和VH区成对以形成单价分子(已知为单链抗体或单链Fv(scFv)(参见例如Bird等,Science1988,242,423-426以及Huston等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA1988,85,5879-5883)。除非另有注明或上下文有清楚指明，否则此类单链抗体含括在术语“抗CD38抗体”中。术语抗CD38抗体包括其他形式的单链抗体，诸如双抗体(参见例如Proc.Natl.Acad.Sci.USA1993,90(14),6444-6448关于双抗体的描述)。尽管此类片段通常被包括在抗体的含义内，但它们整体且各自独立地为本公开的独有特征，表现出不同的生物特性和效用。本公开的上下文中的这些和其他有用的抗体片段在本文进一步讨论。靶向CD38的各种方法在本领域中公开。例如，对CD38有特异性的抗体描述于以下：WO1999/062526、US20010031本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于在有需要的患者中治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法，所述方法包括：向所述患者施用抗CD38抗体和式(I)的蛋白酶体抑制剂

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.17 US 62/117,2831.一种用于在有需要的患者中治疗癌症或者预防癌症复发或进展的方法，所述方法包括：向所述患者施用抗CD38抗体和式(I)的蛋白酶体抑制剂或其药学上可接受的盐，其中环A选自并且Z1和Z2各自独立地为羟基；或者Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子以及任选的一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。2.如权利要求1所述的方法，其中所述式(I)的蛋白酶体抑制剂为式(Ia)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：Z1和Z2各自独立地为羟基；或者Z1和Z2一起形成具有2-20个碳原子以及任选的一个或多个选自N、S或O的杂原子的环状硼酸酯。3.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1和R2各自独立地为(CH2)pCO2H；其中羧酸中的一个任选地与硼原子形成另外的键；n为0或1；并且p为0或1。4.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为式(III)的化合物或其药学上可接受的盐。5.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂为式(IV)的化合物其酯或其药学上可接受的盐。6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体为人单克隆抗体。7.如权利要求6所述的方法，其中所述人单克隆抗体为人IgG1单克隆抗体。8.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CD38抗体为CD38的拮抗剂。9.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CD38抗体是结合至人CD38的分离的全长抗体。10.如权利要求9所述的方法，其中所述抗CD38抗体结合至具有如SEQIDNO:15中列出的氨基酸序列的CD38。11.如权利要求6所述的方法，其中所述抗CD38抗体包括：a)包含如SEQIDNO:5中列出的氨基酸序列的VLCDR1区；b)包含如SEQIDNO:6中列出的氨基酸序列的VLCDR2区；c)包含如SEQIDNO:7中列出的氨基酸序列的VLCDR3区；d)包含如SEQIDNO:10中列出的氨基酸序列的...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·拉伯特卡，A·弗格森，
申请(专利权)人：千年药物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US