蛋白酶体抑制剂的新型晶形制造技术

本公开涉及蛋白酶体抑制剂的一种新型晶形，并且涉及其制备方法。根据本公开所述的新型晶形可用于制备治疗癌症的药物组合物。晶形包含具有式(1b)的结构的N,N’,N”‑[2,4,6‑环硼氧烷三基三[[(1R)‑3‑甲基亚丁基]亚氨基(2‑氧代‑2,1‑乙二基)]]三(2,5‑二氯苯甲酰胺)。

New crystalline forms of proteasome inhibitors

The present disclosure relates to novel crystalline forms of proteasome inhibitors and to methods for their preparation. A novel crystalline form described in accordance with the present disclosure may be used in the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of cancer. Crystal containing type (1b) structure of N, N, N \[2,4,6\ boroxin triradical three \(1R) 3 DMSO butyl] imino (2 oxo 2,1 B two (2,5 two) three\ chlorobenzamide).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】蛋白酶体抑制剂的新型晶形优先权本申请要求2015年2月11日提交的美国临时专利申请序列号62/114，838和2015年12月10日提交的美国临时专利申请序列号62/265，762的优先权。专利
本公开涉及蛋白酶体抑制剂的一种新型晶形，和其制备方法。根据本公开的所述新型晶形可用于制备治疗癌症的药物组合物。背景硼酸及其衍生物显示出多种药学上有用的生物活性。Shenvi等，美国专利号4，499，082(1985)公开，肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制剂。Kettner和Shenvi，美国专利号5，187，157(1993)、美国专利号5，242，904(1993)和美国专利号5，250，720(1993)描述了一类抑制胰蛋白酶样蛋白酶的肽硼酸。Kleeman等，美国专利号5，169，841(1992)公开了抑制肾素作用的N-末端修饰的肽硼酸。Kinder等，美国专利号5，106，948(1992)公开，某些硼酸化合物抑制癌细胞的生长。Bachovchin等，WO07/0005991公开了抑制成纤维细胞激活蛋白的肽硼酸化合物。硼酸和酯化合物特别有望作为蛋白酶体的抑制剂，蛋白酶体是负责大多数细胞内蛋白质周转的多催化蛋白酶。Adams等，美国专利号5，780，454(1998)描述了可用作蛋白酶体抑制剂的肽硼酸酯和酸化合物。所述参考文献还描述了使用硼酸酯和酸化合物来降低肌肉蛋白质降解的速率、降低细胞中NF-κB的活性、降低细胞中p53蛋白质的降解速率、抑制细胞中的细胞周期蛋白的降解、抑制癌细胞的生长以及抑制NF-κB依赖性细胞粘附。Furet等，WO02/096933，Chatterjee等，WO05/016859和Bernadini等，WO05/021558和WO06/08660公开了据报道具有蛋白酶体抑制活性的另外的硼酸酯和酸化合物。[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸，也称为艾沙佐米(ixazomib)，是肽硼酸类中的蛋白酶体抑制剂。艾沙佐米选择性地抑制蛋白酶体。艾沙佐米以产生3.4nM的50％抑制(IC50)的浓度优先地结合20S蛋白酶体的β5位点。在更高的浓度下，它还抑制β1和β2位点的活性。当针对一组蛋白酶(IC50值在20与100μM之间)、激酶(IC50值>10μM)和受体(IC50值>10μM)进行测试时，艾沙佐米对于蛋白酶体是选择性的。柠檬酸艾沙佐米已在纳入患有晚期实体肿瘤、淋巴瘤，复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)和淀粉样变性或者复发性或难治性轻链(AL)淀粉样变性的患者的临床研究中进行评估，并且显示出活动迹象。正在进行的研究继续研究单一药剂柠檬酸艾沙佐米和与标准治疗组合的柠檬酸艾沙佐米两者。另外的临床研究正在评估与来那度胺(lenalidomide)和地塞米松(dexamethasone)(LenDex)组合的柠檬酸艾沙佐米，对比安慰剂/LenDex。在脱水条件下，[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸容易地通过两个或更多个硼酸化合物分子的合并形成酸酐，同时失去一个或多个水分子。当与水混合时，硼酸酐水合以释放游离的硼酸化合物。硼酸及其衍生物通常对空气敏感。例如，Korcek等，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.2242(1972)教导，丁基硼酸容易被空气氧化以产生1-丁醇和硼酸。药物组合物的制造对化学家和化学工程师造成许多挑战。尽管许多这些挑战涉及处理大量试剂和控制大规模反应，但最终产品的处理造成与最终活性产品本身的性质相关的特殊挑战。产品不仅需要以高收率制备、稳定而且需要能够即时分离，产品应该具有适于可能最终使用它们的药物制剂类型的特性。在包括合成、分离、大量存储、药物配置以及长期存储的制造过程的每个步骤中，必须考虑药物制剂的活性成分的稳定性。这些步骤中的每一个均可能受到各种温度和湿度的环境条件的影响。制造药物化合物的首要关注问题是活性物质应具有稳定的晶体形态，以确保一致的加工参数和药物质量。如果使用不稳定的晶形，则晶体形态可能在制造和/或存储期间发生变化，从而导致质量控制问题和制剂不规则。这种变化可能会影响制造过程的再现性，从而导致不符合对药物组合物制剂施加的高质量和严格要求的最终制剂。因此，仍需要另外的稳定形式的[(1R)-1-({[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸或其酸酐。附图简述图1示出晶体图案B的X射线粉末衍射图案(XRPD)的分度方案(indexingsolution)。图2示出具有晶体图案B的标记峰的XRPD图案。图3示出晶体图案B的XRPD图案。图4示出从实施例1收集的晶体图案B的1HNMR光谱。图5示出晶体图案B的固态碳-13核磁共振谱。图6示出晶体图案B的IR光谱。图7示出晶体图案B的热重分析(TGA)曲线。图8示出晶体图案B的差示扫描量热法(DSC)曲线。图9示出动态蒸汽吸附(DVS)分析(重量％相对于相对湿度)。图10示出晶体图案B的三种XRPD。从实施例7分离的晶体图案B的XRPD在顶部。从实施例6分离的晶体图案B的XRPD在中部。从实施例1分离的晶体图案B的XRPD在底部。图11示出从实施例7收集的晶体图案B的1HNMR光谱。描述除非另外说明，否则本文所描绘的结构意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本专利技术结构(除了氢原子被氘或氚置换或碳原子被富含13C-或14C-的碳置换)的化合物在本公开的范围内。如本文所用，“晶体”是指其中组成原子、分子或离子以具有高度规则化学结构的规则有序的重复三维图案填充的固体。具体地说，晶体化合物或盐可以作为一种或多种晶形产生。出于本申请的目的，术语“晶形”和“多晶型物”是同义词；所述术语区分具有不同特性(例如，不同的XRPD图案、不同的DSC扫描结果)的晶体。假多晶型物通常是材料的不同溶剂合物，因此假多晶型物的特性彼此不同。本公开的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。本专利技术的一些实施方案涉及其中化合物的至少一个特定重量百分比是晶体的化合物。特定重量百分比包括10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.5％和99.9％。当化合物的特定重量百分比是晶体时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式。当化合物的特定重量百分比是指定的晶形时，化合物的其余部分是化合物的无定形形式和化合物除了指定晶形的一种或多种晶形的某种组合。当使用给定为角度2θ的一个或多个XRPD峰鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个2θ值被理解为意指给定值±0.2度，例如给定值±0.3。当使用来自DSC曲线的一个或多个温度(例如，吸热转换、熔化等的开始)鉴定化合物的晶形时，除非另有说明，否则每个温度值被理解为意指给定值±2℃。术语“水合物”是指其中溶剂分子是以确定的化学计量的量存在的H2O的溶剂化物，并且包括例如，半水合物、一水合物、二水合物和三水合物。术语“接种”是指将晶体材料加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种晶形，其包含具有式(1b)的结构的N,N’,N”‑[2,4,6‑环硼氧烷三基三[[(1R)‑3‑甲基亚丁基]亚氨基(2‑氧代‑2,1‑乙二基)]]三(2,5‑二氯苯甲酰胺):

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.11 US 62/114,838;2015.12.10 US 62/265,7621.一种晶形，其包含具有式(1b)的结构的N,N’,N”-[2,4,6-环硼氧烷三基三[[(1R)-3-甲基亚丁基]亚氨基(2-氧代-2,1-乙二基)]]三(2,5-二氯苯甲酰胺):2.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20和23.58±0.20表示的特征峰的X射线粉末衍射图案。3.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约5.79±0.20、10.63±0.20、16.06±0.20、17.12±0.20、17.93±0.20、19.69±0.20、23.58±0.20、24.17±0.20和24.93±0.20表示的特征峰的X射线粉末衍射图案。4.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于所述参考峰以4.84、10.27、17.79的度2θ角度计的峰的X射线粉末衍射图案。5.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在5.79±0.20表示的参考峰，并且具有相对于所述参考峰以4.84、10.27、11.33、12.14、13.90、17.79、18.38、19.14的度2θ角度计的峰的X射线粉末衍射图案。6.根据权利要求1所述的晶形，其中所述晶形是晶体图案B，其包含具有以度2θ在大约以下数值表示的特征峰的X射线粉末衍射图案:7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶形，其具有以约123.4℃的吸热转换为特征的DSC曲线。8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶形，其具有以约120℃至约125℃的吸热转换为特征的DSC曲线。9.根据权利要求8所述的晶形，其具有以约123.0℃的吸热转换为特征的DSC曲线。10.根据权利要求1至9中任一项所述的晶形，其具有在10℃/分钟的温度速率下达到150℃的重量损失约1.9％并且在约272±5℃下分解的TGA曲线。11.根据权利要求1至10中任一项所述的晶形，其中所述晶形是一水合物。12.一种用于制备根据权利要求1所述的晶形的方法，其中所述晶形是晶体图案B，所述方法包括:(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体加入到溶剂或溶剂混合物中(b)搅拌所得混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地(c)分离晶体图案B。13.根据权利要求13所述的方法，其中所述溶剂或溶剂混合物是丙酮/水(1:3)、DMF/水(1:2)、乙酸异丙酯或THF/水(1:10)。14.一种用于制备根据权利要求1所述的晶形的方法，其中所述晶形是晶体图案B，所述方法包括:(a)将包含式(Ib)的化合物的非晶体固体溶解或悬浮到溶剂中(b)在预定温度下向所述悬浮液或溶液中加入第二试剂；(c)搅拌上述混合物足够的时间以形成晶体图案B；并且任选地(d)分离所得晶体图案B。15.根据权利要求14所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·兰格斯顿，D·马再克，E·埃里奥特，A·彼得森，P·安德里斯，滕菁，
申请(专利权)人：千年药物公司，
类型：发明
国别省市：美国,US