本发明专利技术公开了式I及式II所示新的二肽及三肽类化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐，所述化合物的制备方法，含有所述化合物的药物制剂，以及所述化合物在治疗与蛋白酶体相关疾病中的临床应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式I和II的二肽及三肽类新化合物，以及它们的立体异构体和生理 上可接受的盐。这些化合物在与蛋白酶体相关的疾病的治疗过程中的用途，还涉及其用于 治疗的方法，以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
泛素-蛋白酶体通路是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，在细胞的分裂、分化、 生长发育、信号传导和凋亡等过程中发挥着重要的作用。蛋白酶体抑制剂Bortezomib和 Carfilzomib被FDA批准上市用于治疗多发性骨髓瘤，证明了蛋白酶体可作为抗肿瘤药物 的靶点。由于已上市的两个药物均为共价型蛋白酶体抑制剂，共价结合模式可能导致严重 的毒副作用，在用药安全性上存在不足，而非共价结合的蛋白酶体抑制剂则有望克服上述 问题，因此，寻找新型非共价型蛋白酶体抑制剂有重要的意义。 目前，对非共价型的蛋白酶体抑制剂研究较少。在本专利技术中，我们基于天然来源的 非共价型蛋白酶体抑制剂TMC-95A与蛋白酶体的复合物晶体结构，设计合成了一系列结构 新颖且易于合成的直链二肽及三肽类化合物，并经生物学评价证实多数新化合物具有较好 的蛋白酶体抑制作用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种式I和II的新的二肽及三肽类化合物。 本专利技术的另一目的在于提供一种制备式I和II的新的二肽及三肽类化合物的方 法。 本专利技术的又一目的在于提供式I和II的新的二肽及三肽类化合物在抑制蛋白酶 体中的用途，以及治疗与蛋白酶体有关的疾病中的用途。 为了完成本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案： 本专利技术是涉及具有通式I和II的新的二肽及三肽类化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。 其中，L 选自共价键，-C0-，或-(CH2)n-，n = 1，2; R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基； R2选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R3选自（CH2)mC0NH2, m=l，2, 3、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、苄氧基。 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IA)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐。 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取 代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘 基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮。 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、芳氧基、C1-C3烷 氧基、芳甲酰基、苄氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAa)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R41, R42分别独立地选自氢、甲氧基、三氟甲基、取代或未取代的苯基，取代或未取 代的苯氧基、取代或未取代的苯甲酰基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAb)所示的化合物及其立体异 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R43选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAc)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R44选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAd)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐。 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R45, R46分别独立地选自取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； 取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAe)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R47选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（IA)化合物，包括但不限定于（IAf)所示的化合物及其立体异构体和生 理上可接受的盐 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R48选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IB)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R49选自取代或未取代的苄氧基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IC)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支链烷氧基、取代或未取代的C1-C6直链或支链烷基； R410选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基。 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（ID)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐 R13选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基； R411选自取代或未取代的苯氧基； 取代基选自羟基、氨基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基。 优选的式（I)化合物，包括但不限定于（IE)所示的化合物及其立体异构体和生理 上可接受的盐 Rn，R12分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6直链或 支本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由下述通式（I）表示的二肽化合物及其立体异构体和生理上可接受的盐其中，L选自共价键，‑CO‑，或‑(CH2)n‑，n＝1，2;R1选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基；R2选自取代或未取代的C1‑C6直链或支链烷基；R3选自(CH2)mCONH2，m=1，2，3、取代或未取代的C1‑C6直链或支链烷基；R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的吲哚基、取代或未取代的喹啉基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的苯并呋喃酮基；取代基选自羟基、氨基、卤素、苯基、C1‑C3烷基、C1‑C3卤代烷基、芳氧基、C1‑C3烷氧基、芳甲酰基、苄氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：肖志艳，王克，徐凯，汤雁波，杨颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11
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