裂-乳胱氨酸-β-内脂及其类似物的合成制造技术

本发明专利技术涉及一种改进的合成裂－乳胱氨酸－β－内酯及其类似物的方法，它比现有技术中的合成方法步骤少，但总产率却高很多。该合成途径依赖于＊唑啉中间体的新的立体有择合成和甲酰基甲酰胺到＊唑啉唯一的立体有择加成。本发明专利技术还描述了新的裂－乳胱氨酸－β－内酯及其类似物，以及它们作为蛋白体抑制剂的用途。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】裂-乳胱氨酸-β-内酯及其类似物的合成专利技术背景专利
本专利技术一般涉及乳胱氨酸和相关化合物的制备方法，及乳胱氨酸和裂-乳胱氨酸(clasto-lactacystin)-β-内酯的新类似物，以及它们作为蛋白体抑制剂的用途。相关技术的描述链霉菌属代谢物乳胱氨酸(1)抑制细胞周期过程并在培养的成神经细胞瘤细胞中诱发轴突长出(Omura等人，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)，44：117(1991)；Omura等人，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)，44：113(1991)；Fenteany等人，《美国国家科学院院报》(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA))，91：3358(1994))。介导这些作用的细胞靶是20S蛋白体，即26S蛋白体的蛋白水解核心，它是细胞内蛋白质降解的遍在蛋白-蛋白体途径的主要组分。对其机理进行研究已经发现，通过活性种类裂-乳胱氨酸-β-内酯(2)的媒介作用乳胱氨酸可以抑制蛋白体，该内酯(2)特异性地酰化蛋白体X/MB1亚基的N末端苏氨酸残基(Fenteany等人，《科学》(Science)，268：726(1995)；Dick等人，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，271：7273(1996))。Fenteany等人还公开了乳胱氨酸类似物(WO96/32105)。-->在多种重要的生理过程中都涉及遍在蛋白-蛋白体途径(Goldberg等人，《化学与生物学》(Chemistry & Biology)，2：503(1995)；Ciechanover，《细胞》(Cell)，79：13(1994)；Deshaies，《细胞生物学的趋势》(Trends Cell Biol.)，5：431(1995))。事实上，细胞蛋白的大多数都通过此途径被水解。首先通过共价缀合到小蛋白遍在蛋白的多个分子上标记蛋白质底物以便进行降解。然后，所得多遍在蛋白化蛋白质被26S蛋白体识别和降解。经过对其在损坏的或突变的细胞内蛋白的降解过程中的作用的长期认识，人们现在也已知道，该途径负责多种调节蛋白质的选择性降解。例如，有序的细胞周期过程要求细胞周期蛋白的程序性遍在蛋白化和降解。遍在蛋白-蛋白体途径还介导众多其它细胞周期调节蛋白和肿瘤抑制蛋白的降解(例如，p21，p27，p53)。转录因子NF-κB的激活依赖于抑制性蛋白IκB-α的遍在蛋白化和降解，该转录因子在与免疫和炎症反应有关的基因调节作用方面起着重要的作用(Palombella等人，WO95/25533)。另外，细胞内蛋白通过遍在蛋白-蛋白体途径实现连续性周转是加工抗原肽以便于MHC I类分子上呈递所必需的(Goldberg和Rock，WO 94/17816)。乳胱氨酸和裂-乳胱氨酸-β-内酯令人感兴趣的生物活性和天然原料的不足，以及这些分子的引起争论的化学结构，已经激励人们努力合成乳胱氨酸和相关类似物。Corey和Reichard(《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)，114：10677(1992)；《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，34：6977(1993))实现了乳胱氨酸的首次全合成，该合成反应有15步，总产率为10％。该合成反应的关键特征是从N-苄基丝氨酸衍生的顺-噁唑啉醛通过立体有择羟醛反应构造C(6)-C(7)键。在Uno等人(《美国化学会志》，116：2139(1994))报道的合成方法中从D-焦谷氨酸衍生的双环噁唑啉甲硅烷基烯醇醚-->中间体的立体有择Mukaiyama-羟醛反应被用于构造C(5)-C(9)键。该合成反应有19步，总产率为5％。在类似的双环噁唑啉中间体的碱性条件下进行的羟醛反应构成Dikshit等人(《四面体通讯》，36：6131(1995))报道的模型研究基础。噁唑啉衍生的烯醇化物的羟醛反应的显著特征在于由Smith及其合作者报道的乳胱氨酸的合成(Suazuka等人，《美国化学会志》，115：5302(1993)；Nagamitsu等人，《美国化学会志》，118：3584(1996))及Corey和Choi报道的(6R)-乳胱氨酸的合成(Corey和Choi，《四面体通讯》，34：6969(1993)；Choi博士的论文，哈佛大学，44(1995))。在前一种合成方法(有20步，总产率为9％)中，烯醇化物与甲醛缩合引入一个单碳原子，然后必须将其在许多附加步骤中加工。在Corey和Choi合成方法中，羟醛反应选择性提供不希望的立体化学产物，导致最终制成没有生物活性的乳胱氨酸的C(6)差向异构体。人们已经用22步以2％总产率从D-葡萄糖制备出乳胱氨酸(Chida等人，《化学学会杂志，化学通讯》(J.Chem.Soc.，Chem.Commun.)，793(1995))。天然产物生产中所涉及的生物合成途径已经通过涉及富集13C化合物的进料实验进行了研究(Nakagawa等人，《四面体通讯》，35：5009(1994))。上述报道的乳胱氨酸合成方法时间长，产率低，而且没有一种合成方法适用于类似物的合成。因此需要制备乳胱氨酸，裂-乳胱氨酸-β-内酯及其类似物的改进方法。专利技术概述本专利技术的第一方面涉及式VI乳胱氨酸或其类似物或式VII裂-乳胱氨酸-β-内酯或其类似物的制备方法，-->其中R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；R2是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基或酰氨基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；及R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个可以选择性地被取代。本专利技术的第二方面涉及式XIV甲酰基甲酰胺的制备方法，其中R2是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基或酰氨基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；及R5和R6分别是烷基和烷芳基之一；或R5和R6与其相连的氮原子一起形成一个5-7员杂环，该杂环可以选择性地被取代，而且可以选择性地含有另一个氧原子或氮原子。本专利技术的第三方面涉及式Ia或Ib三取代噁唑啉的制备方法，-->其中R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；及R4是芳基或杂芳基，二者都可以选择性地被取代。式Ia或Ib三取代噁唑啉可以用作通过本文所述方法制备乳胱氨酸，裂-乳胱氨酸-β-内酯及其类似物的起始原料。本专利技术的第四方面涉及式VI和VII的乳胱氨酸，裂-乳胱氨酸-β-内酯或类似物，它们具有意想不到的生物活性。乳胱氨酸，裂-乳胱氨酸-β-内酯及其类似物具有作为蛋白体抑制剂的生物活性。它们可用于治疗由蛋白体功能直接介导的疾病，如肌肉萎缩，或通过蛋白质间接介导的疾病，所说蛋白质是由蛋白体如转录因子NF-κB加工而成的。本专利技术的第五方面涉及药物组合物，它含有式VI或式VII化合物以及可药用载体或稀释剂。本专利技术的第六方面涉及抑制蛋白体功能或治疗由蛋白体功能直接或间接介导的疾病的方法，包括给药在抑制蛋白体方面具有意本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅴγ－内酰胺或其盐的方法，＊＊＊ Ⅴ其中Ｒ↑［１］是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；Ｒ↑［２］是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基， 烷氧基，羟基，烷氧基烷基或酰氨基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；及该方法包括：（ａ）通过用强碱处理式Ⅰ取代的芳基－或杂芳基＊唑啉，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］定义如上，Ｒ↑［３］是烷基， 链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，其中任何一个可以选择性地被取代；及Ｒ↑［４］是芳基或杂芳基，二者都可以选择性地被取代；将所说取代的芳基－或杂芳基＊唑啉脱质子化，形成烯醇化物；（ｂ）用下列金属之一将所说烯醇化物进行金属转移：钛 ，铝，锡，锌，镁和硼，然后用式ⅪⅤ甲酰基甲酰胺处理，＊＊＊ ⅪⅤ其中Ｒ↑［２］的定义如上；及Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］各是烷基或烷芳基之一；或Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］与其相连的氮原子一起形成一个可以选择性地被取代的５－７员环，该环可以 选择性地含有另一个氧原子或氮原子，形成式Ⅱ加合物，＊＊＊ Ⅱ；其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［６］定义如上；（ｃ）催化氢化所说式Ⅱ加合物，形成式Ⅳγ－内酰胺，＊＊＊ Ⅳ其中Ｒ↑［１］，Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］定义如上；（ｄ） 皂化所说式Ⅳγ－内酰胺，形成式Ⅴ羧酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1997-8-15 08/912,111;US 1997-8-15 60/055,848;US1.制备式Vγ-内酰胺或其盐的方法，其中R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；R2是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基或酰氨基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；及该方法包括：(a)通过用强碱处理式I取代的芳基-或杂芳基噁唑啉，其中R1定义如上，R3是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，其中任何一个可以选择性地被取代；及R4是芳基或杂芳基，二者都可以选择性地被取代；将所说取代的芳基-或杂芳基噁唑啉脱质子化，形成烯醇化物；(b)用下列金属之一将所说烯醇化物进行金属转移：钛，铝，锡，锌，镁和硼，然后用式XIV甲酰基甲酰胺处理，其中R2的定义如上；及R5和R6各是烷基或烷芳基之一；或R5和R6与其相连的氮原子一起形成一个可以选择性地被取代的5-7员环，该环可以选择性地含有另一个氧原子或氮原子，形成式II加合物，其中R1-R6定义如上；(c)催化氢化所说式II加合物，形成式IVγ-内酰胺，其中R1，R2和R3定义如上；(d)皂化所说式IVγ-内酰胺，形成式V羧酸。2.权利要求1的方法，进一步包括用环化剂处理式V羧酸，形成式VII裂-乳胱氨酸-β-内酯，其中R1和R2定义同权利要求1。3.权利要求2的方法，其中所说的环化可由下列试剂进行：芳基磺酰氯，六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)鏻，四氟硼酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓和烷基、芳基或链烯基氯甲酸酯。4.权利要求2的方法，进一步包括式VII裂-乳胱氨酸-β-内酯与硫醇R7SH反应，形成式VI乳胱氨酸，其中R1和R2定义同权利要求1；及R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个可以选择性地被取代。5.权利要求4的方法，通过用N-乙酰基半胱氨酸处理β-内酯将裂-乳胱氨酸-β-内酯转变成乳胱氨酸。6.权利要求1的方法，其中式V羧酸中间体直接与硫醇R7SH偶合，形成式VI乳胱氨酸其中R1和R2定义同权利要求1；及R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的烷基，芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个可以选择性地被取代。7.权利要求1的方法，其中步骤(a)中所说强碱为以下化合物：受阻酰胺碱；碱金属六甲基二硅氮化物；或受阻烷基锂试剂。8.权利要求1的方法，其中步骤(a)中的反应是在低温下在醚溶剂中进行。9.权利要求8的方法，其中步骤(a)中所说的醚溶剂选自乙醚，四氢呋喃和二甲氧基乙烷，所说反应温度从约-100℃至约-30℃。10.权利要求1的方法，其中步骤(b)中所说烯醇化物用钛或铝或它们的混合物进行金属转移。11.权利要求1的方法，其中步骤(b)中所说烯醇化物通过与Me2AlCl反应进行金属转移。12.权利要求10的方法，其中使用了1-3个摩尔当量的所说金属。13.权利要求1的方法，其中步骤(c)中所说的加合物II经过催化氢解反应，得到所要的γ-内酰胺(IV)与氨基二醇III的混合物，其中R1-R6定义同权利要求1。14.权利要求13的方法，其中所说的氢解反应在下列催化剂之一存在下：钯黑，钯/活性炭和氢氧化钯/炭，及在下列有机溶剂之一存在下进行：低级链烷醇，低级链烷酸酯，低级链烷酸，或它们的混合物。15.权利要求14的方法，其中所说有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸，及其混合物。16.权利要求13的方法，其中所说粗产物混合物经过加热将氨基二醇III转变成γ-内酰胺IV。17.权利要求1的方法，其中R1是C1-12烷基，C3-8环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C6-14芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基或C1-6烷基(C6-10)芳基；R2是C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C6-14芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基或C1-6烷基(C6-10)芳基；R3是C1-8烷基，C3-8环烷基，C2-8链烯基，C2-8炔基，C6-14芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基或C1-6烷基(C6-10)芳基；R4是C6-10芳基，或下列杂芳基，包括噻吩基，苯并[b]噻吩基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基或三唑基；及R5和R6分别是C1-6烷基，C6-10芳基(C1-6)烷基或C1-6烷基(C6-10)芳基，或与其相连的氮原子一起形成一个5-7员杂环，该杂环可以选择性地被取代，并且可以选择性地含有另一个氧原子或氮原子。18.权利要求17的方法，其中R1是C1-6烷基，C3-6环烷基，或C6-10芳基；R2是甲基，乙基，丙基，丁基，甲氧基，或乙氧基；R3是甲基，乙基，叔丁基或苄基；R4是苯基或被卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基或氨基取代的苯基；及NR5R6是下列基团之一：二甲氨基，二乙氨基，吡咯烷基，哌啶子基，吗啉代，被卤素，C1-6烷基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷氧基，羧基，或氨基取代的噁唑烷酮。19.制备式II取代的噁唑啉化合物的方法，该方法包括：(a)通过用强碱处理式I取代的芳基-或杂芳基噁唑啉，将所说取代的芳基-或杂芳基噁唑啉脱质子化，形成烯醇化物；及(b)用下列金属之一将所说烯醇化物进行金属转移：钛，铝，锡，锌，镁和硼，然后用式XIV甲酰基甲酰胺处理，其中，对于式I，II和XIV中的每一个：R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；R2是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，烷氧基，羟基，烷氧基烷基或酰氨基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基中任何一个的环部分可以选择性地被取代；R3是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，其中任何一个可以选择性地被取代；R4是选择性地取代的芳基或选择性地取代的杂芳基；及R5和R6分别是烷基或烷芳基之一；或R5和R6与其相连的氮原子一起形成一个可以选择性地被取代的5-7员环，该环可以选择性地含有另一个氧原子或氮原子。20.权利要求19的方法，进一步包括催化氢化所说式II噁唑啉化合物，然后任选回流所得反应混合物，因此形成式IVβ-内酰胺，其中R1，R2和R3定义同权利要求19。21.权利要求20的方法，进一步包括皂化所说式IV化合物，然后进行环化，形成式VII裂-乳胱氨酸-β-内酯化合物，其中R1和R2定义同权利要求19。22.制备式Ia取代的芳基噁唑啉化合物的方法，其中R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基的环部分可以选择性地被取代；R3是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，其中任何一个可以选择性地被取代；及R4是选择性地取代的芳基或选择性地取代的杂芳基；所说方法包括：(a)不对称二羟基化式XV烯烃中间体，形成式XVIa光学活性的二醇，(b)将所说式XVIa光学活性的二醇与原酸酯在酸催化作用下反应，得到混合原酸酯，然后，在碱存在下将所得混合原酸酯中间体与下列试剂反应：酰基卤，HCl，HBr，HI，Me3SiCl，Me3SiI，Me3SiBr和含卤素Lewis酸，形成式XVIIa卤代酯衍生物，其中X是Cl，Br或I；(c)将所说卤代酯衍生物与碱金属叠氮化物反应，形成式XVIIIa叠氮化物，(d)催化氢化所说叠氮化物，形成式XIXa化合物，(e)将式XIXa化合物置于闭环条件下，形成所说的式Ia取代的苯基噁唑啉；其中对于每个式XVa，XVIa，XVIIa，XVIIIa和XIXa，R1，R3和R4同式Ia中定义。23.权利要求22的方法，其中步骤(a)中的二羟基化反应在甲磺酰胺存在下用AD-混合-β进行，立体有择地得到式XVIa二醇。24.权利要求22的方法，其中步骤(a)中的二羟基化反应用N-氧化物作再氧化剂进行。25.权利要求22的方法，其中步骤(b)中所说的式XVIa二醇用原酸酯在Lewis或Bronsted酸催化作用下进行处理，得到混合原酸酯，通过用乙酰溴处理可以将混合原酸酯当场转化为其中X是Br的式XVIIa的卤代酯。26.权利要求25的方法，其中用于此反应的原酸酯是芳族羧酸原酸酯。27.权利要求26的方法，其中原酸酯是原苯甲酸三甲基酯。28.权利要求25的方法，其中所说酸催化剂是HBr，SnCl4，TiCl4，BBr3或三氟化硼。29.权利要求22的方法，其中步骤(c)中式XVIIa粗卤代酯通过在极性非质子传递有机溶剂中用碱金属叠氮化物处理被转化成式XVIIIa叠氮化物。30.权利要求22的方法，其中步骤(d)中所说的式XVIIIa叠氮化物的催化氢化反应在加有钯催化剂的乙酸乙酯中进行。31.权利要求30的方法，其中所说催化氢化反应伴随着芳酰基的迁移进行，得到式XIXa羟基酰胺。32.权利要求22的方法，其中步骤(e)中所说式XIXa羟酰胺用亚硫酰氯在二氯甲烷中处理，以随着羟基逆转进行环闭塞，生成式Ia顺-取代的噁唑啉。33.权利要求32的方法，其中顺-噁唑啉在平衡条件下通过酯取代基构型的逆转被转化成反-噁唑啉。34.制备式Ib取代的芳基噁唑啉化合物的方法，其中R1是烷基，链烯基，炔基，环烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，其中所说的芳基，芳烷基或烷芳基的环部分可以选择性地被取代；R3是烷基，环烷基，芳基，烷芳基，其中任何一个可以选择性地被取代；及R4是选择性地取代的芳基或选择性地取代的杂芳基；所说方法包括：(a)不对称二羟基化式XV烯烃中间体，形成式XVIb光学活性的二醇，(b)将所说式XVIb光学活性的二醇与原酸酯在酸催化作用下反应，得到混合原酸酯，然后，在碱存在下将所得混合原酸酯中间体与下列试剂反应：酰基卤，HCl，HBr，HI，Me3SiCl，Me3SiI，Me3SiBr和含卤素Lewis酸，形成式XVIIb卤代酯衍生物，其中X是Cl，Br或I；(c)将所说卤代酯衍生物与碱金属叠氮化物反应，形成式XVIIIb叠氮化物，(d)氢化所说叠氮化物，形成式XIXb化合物，(e)将式XIXb化合物置于闭环条件下，形成所说的式Ib取代的苯基噁唑啉；其中对于每个式XVb，XVIb，XVIIb，XVIIIb和XIXb，R...

【专利技术属性】
技术研发人员：F索西，L普拉蒙当，M比恩克，罗史，
申请(专利权)人：千年药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]