IL‑1β抗体及其结合片段的心血管相关用途制造技术

本发明专利技术公开了使用抗IL‑1β结合分子(例如，IL‑1β结合抗体及其片段)，降低、预防或治疗心血管事件和/或心血管疾病的方法，所述心血管疾病包括急性心血管疾病或慢性心血管疾病。本公开还涉及预防或治疗心血管事件和/或心血管疾病的方法，包括通过降低心血管事件或疾病。

IL 1 beta antibodies and binding fragments of cardiovascular related uses

The present invention discloses the use of anti IL 1 beta binding molecules (e.g., IL 1 beta binding antibodies and fragments thereof), and reducing methods for prevention or treatment of cardiovascular events and / or cardiovascular disease, the cardiovascular disease including acute cardiovascular disease or chronic cardiovascular disease. The present disclosure also covers methods for the prevention or treatment of cardiovascular events and / or cardiovascular diseases, including by reducing cardiovascular events or diseases.

【技术实现步骤摘要】
IL-1β抗体及其结合片段的心血管相关用途本申请是中国专利申请201080033031.7的分案申请，原申请的申请日是2010年5月28日，专利技术名称是“IL-1β抗体及其结合片段的心血管相关用途”。相关申请本申请要求于2010年3月11日提交的美国临时申请号61/313,001，于2009年10月16日提交的美国临时申请号61/252,571，和于2009年5月29日提交的美国临时申请号61/182,679的权益，所述专利的公开内容整体引入本文作为参考。专利
本公开一般涉及用于降低、预防或治疗心血管事件和/或心血管疾病(例如，急性心血管疾病或慢性心血管疾病)的IL-1β结合分子(例如，IL-1β结合抗体及其片段)。专利技术背景在过去十年间，炎症已成为心血管疾病病理发生的中心课题，广泛的心脏病与炎症和细胞因子调控相关联(Mehra等人，2005,J.LeukocyteBiol.78:805-818)。心肌中的每一种有核的细胞类型(包括心肌细胞)都可以响应各种形式的应激/损伤，而分泌促炎细胞因子。它们在多种条件下升高，如炎性心肌炎、同种异体移植排斥、心缺血状态、充血性心力衰竭(CHF)和再灌注损伤。IL-1β是由许多不同细胞类型，包括单核细胞和巨噬细胞，分泌的促炎细胞因子。当作为炎症反应的一部分释放时，IL-1β造成一系列生物效应，这主要通过诱导其他炎症介质来介导，所述其他炎症介质例如促肾上腺皮质激素、血小板因子-4、前列腺素E2(PGE2)、IL-6和IL-8。IL-1β通过激活IL-1受体(其存在于几乎所有细胞类型上)，诱导局部和全身的炎症效应。白介素-1(IL-1)细胞因子家族已被提示牵涉许多疾病状态。IL-1家族成员包括IL-1α、IL-1β和IL-1Ra。尽管通过其与IL-1受体(IL-1R1和IL-1R2)结合的能力而相关联，但这些细胞因子的每一个都是不同的，由不同基因表达且具有不同的一级氨基酸序列。此外，这些细胞因子的生理活性可以彼此区分。专利技术概述本公开一般涉及用于降低、预防或治疗心血管事件和/或心血管疾病的IL-1β结合分子，包括急性心血管疾病或慢性心血管疾病。本公开还涉及用于预防或治疗心血管事件和/或心血管疾病的方法，包括通过降低心血管事件或疾病。本公开提供了降低个体中的心血管事件的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段，其中所述个体是有在先的心血管事件历史或至少一种心血管疾病的风险因子历史的个体，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。本公开提供了降低有至少一种心血管疾病的风险因子历史的个体中的心血管事件的方法(例如，延迟至事件的时间、降低事件的可能性或风险、预防事件、降低事件的严重程度、降低恢复的时间)，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。本公开还提供了降低有在先的心血管事件历史的个体中的心血管事件的方法(例如，延迟至事件的时间、降低事件的可能性或风险、预防事件、降低事件的严重程度、降低恢复的时间)，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。在一些实施方案中，在先的心血管事件是第一次心血管事件。在一些实施方案中，在先的或第一次心血管事件选自心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、急性冠脉综合征、绞痛和血管再生术。在一些实施方案中，在先的或第一次心血管事件是心肌梗塞或急性冠脉综合征。在一些实施方案中，心肌梗塞是有ST升高的心肌梗塞(例如，ST段升高型心肌梗塞，STEMI)。在一些实施方案中，心肌梗塞是没有ST升高的心肌梗塞(例如，无ST段升高型心肌梗塞，NSTEMI)。在一些实施方案中，通过心电图(例如，ECG、EKG)确定ST升高的存在或缺失。在一些实施方案中，降低心血管事件的方法是降低第二次或继发性心血管事件的方法。在一些实施方案中，所述心血管事件(例如，第二次或继发性心血管事件)选自心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛和血管再生术。在一些实施方案中，第一次心血管事件和第二次心血管事件是相同类型的心血管事件。在一些实施方案中，第一次心血管事件和第二次心血管事件是不同类型的心血管事件。在一些实施方案中，血管再生术是冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术。在一些实施方案中，所述冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术是经皮冠状动脉介入治疗(percutaneouscoronaryintervention,PCI)、植入支架(stentimplant)、冠状动脉旁路移植血管(CABG)、颈动脉内膜切除术、外周血管病旁路手术(peripheralvasculardiseasebypasssurgery)或外周血管成形术。在一些实施方案中，所述个体还具有至少一种心血管疾病的风险因子的历史。在一些实施方案中，所述风险因子是明显的冠心病、冠状动脉病、血栓形成、短暂性缺血发作(transientischaemicattack)、左心室肥大、动脉硬化(arteriosclerosis)、再狭窄、吸烟或外周血管病。在一些实施方案中，所述风险因子是升高的甘油三酯、全身性炎症、高血磷水平、高甲状旁腺激素水平、微量蛋白尿或高同型半胱氨酸水平。在一些实施方案中，所述风险因子是肥胖、高血糖(hyperglycemia)、慢性肾衰竭、高血葡萄糖(highbloodglucose)、慢性肾病或代谢综合征。在一些实施方案中，所述风险因子是末期肾病。在一些实施方案中，所述风险因子是高血压、血脂异常、血脂过多、升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇或低HDL胆固醇或动脉粥样硬化(atherosclerosis)。在一些实施方案中，高血压表现为血压大于或等于180/110mmHg。在一些其它实施方案中，高血压是温和至中度的，伴随收缩压(SBP)为140至180mmHg，和/或舒张压(DBP)为90至110mmHg。在一些实施方案中，所述个体具有升高的C-反应蛋白(CRP)水平。在一些实施方案中，所述个体大于55岁。在一些实施方案中，所述个体大于65岁。在一些实施方案中，所述个体是非高血压的。在一些实施方案中，所述个体患难以控制的高血压。在一些实施方案中，所述个体有心律不齐。在一些实施方案中，所述个体有“A型”人格。在一些实施方案中，所述个体有久坐的生活方式。在一些实施方案中，所述个体患糖尿病。在一些实施方案中，所述糖尿病是2型糖尿病。在一些实施方案中，所述个体具有两种或多种所述风险因子的历史。在一些实施方案中，所述个体具有三种或多种所述风险因子的历史。在一些实施方案中，施用所述治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段足以实现CRP水平的减少。本公开还提供了在心血管事件后，降低个体死亡率的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段。在一些实施方案中，所述心血管事件是心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、急性冠脉综本文档来自技高网...

【技术保护点】
降低个体中的心血管事件的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL‑1β结合抗体或其结合片段，其中所述个体是有在先的心血管事件历史或至少一种心血管疾病的风险因子历史的个体，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。

【技术特征摘要】
2009.05.29 US 61/182,679;2009.10.16 US 61/252,571;1.降低个体中的心血管事件的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段，其中所述个体是有在先的心血管事件历史或至少一种心血管疾病的风险因子历史的个体，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、心血管死亡、充血性心力衰竭、心脏停搏、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。2.权利要求1的方法，其中所述个体是有在先的心血管事件历史的个体，且其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、急性冠脉综合征、绞痛或血管再生术。3.权利要求1或2的方法，其中所述血管再生术是冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术。4.权利要求3的方法，其中所述冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、植入支架、冠状动脉旁路移植血管(CABG)、颈动脉内膜切除术、外周血管病旁路手术或外周血管成形术。5.权利要求2的方法，其中所述个体还具有至少一种心血管疾病的风险因子历史。6.权利要求1或5的方法，其中所述风险因子是明显的冠心病、冠状动脉病、血栓形成、短暂性缺血发作、左心室肥大、动脉硬化、再狭窄、吸烟或外周血管病。7.权利要求1或5的方法，其中所述风险因子是升高的甘油三酯、全身性炎症、高血磷水平、高甲状旁腺激素水平、微量蛋白尿或高同型半胱氨酸水平。8.权利要求1或5的方法，其中所述风险因子是肥胖、高血糖、慢性肾衰竭、高血葡萄糖、慢性肾病或代谢综合征。9.权利要求1或5的方法，其中所述风险因子是高血压、血脂异常、血脂过多、升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇或低HDL胆固醇或动脉粥样硬化。10.权利要求1或2的方法，其中所述个体具有升高的C-反应蛋白(CRP)水平。11.权利要求1或2的方法，其中所述个体大于55岁。12.权利要求1或2的方法，其中所述个体是非高血压的。13.权利要求1或2的方法，其中所述个体患糖尿病。14.权利要求13的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。15.权利要求1或2的方法，其中所述个体具有两种或多种所述风险因子的历史。16.权利要求15的方法，其中所述个体具有三种或多种所述风险因子的历史。17.权利要求1或2的方法，其中施用所述治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段足以实现CRP水平的减少。18.在心血管事件后，降低个体死亡率的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段。19.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是心肌梗塞。20.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是中风。21.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是充血性心力衰竭。22.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是急性冠脉综合征。23.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是绞痛。24.权利要求18的方法，其中所述心血管事件是血管再生术。25.权利要求24的方法，其中所述血管再生术是冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术。26.权利要求25的方法，其中所述冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、植入支架、冠状动脉旁路移植血管(CABG)、颈动脉内膜切除术、外周血管病旁路手术或外周血管成形术。27.权利要求18的方法，其中所述个体未患2型糖尿病。28.权利要求18的方法，其中所述个体是经在先的心肌梗塞或中风的心血管事件后存活的。29.权利要求18的方法，其中所述心血管事件的发生是心肌梗塞或中风的心血管事件的复发。30.权利要求18的方法，其中所述个体具有一种或多种的心血管疾病风险因子的历史。31.权利要求30的方法，其中所述风险因子是明显的冠心病、冠状动脉病、血栓形成、短暂性缺血发作、左心室肥大、动脉硬化、再狭窄、吸烟或外周血管病。32.权利要求30的方法，其中所述风险因子是升高的甘油三酯、全身性炎症、高血磷水平、高甲状旁腺激素水平、微量蛋白尿或高同型半胱氨酸水平。33.权利要求30的方法，其中所述风险因子是肥胖、高血糖、慢性肾衰竭、高血葡萄糖、慢性肾病或代谢综合征。34.权利要求30的方法，其中所述风险因子是高血压、血脂异常、血脂过多、升高的总胆固醇、升高的LDL胆固醇或低HDL胆固醇或动脉粥样硬化。35.权利要求18的方法，其中所述个体是非高血压的。36.权利要求30的方法，其中所述个体具有两种或多种所述风险因子的历史。37.权利要求36的方法，其中所述个体具有三种或多种所述风险因子的历史。38.权利要求18的方法，其中施用所述治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段足以实现CRP水平的减少。39.在有至少一种心血管疾病风险因子历史的个体中降低心血管事件的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段，且其中所述风险因子不是2型糖尿病、肥胖、高血糖、血脂异常、血脂过多、慢性肾衰竭、高血葡萄糖、慢性肾病、高血压、动脉粥样硬化或代谢综合征。40.权利要求39的方法，其中所述风险因子不是2型糖尿病。41.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是心肌梗塞。42.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是中风。43.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是心脏停搏。44.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是充血性心力衰竭。45.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是心血管死亡。46.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是急性冠脉综合征。47.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是绞痛。48.权利要求39或40的方法，其中所述心血管事件是血管再生术。49.权利要求48的方法，其中所述血管再生术是冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术。50.权利要求49的方法，其中所述冠脉、颈动脉或外周动脉血管再生术是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)、植入支架、冠状动脉旁路移植血管(CABG)、颈动脉内膜切除术、外周血管病旁路手术或外周血管成形术。51.权利要求39的方法，其中所述风险因子是明显的冠心病、冠状动脉病、血栓形成、短暂性缺血发作、左心室肥大、动脉硬化、再狭窄、吸烟或外周血管病。52.权利要求39的方法，其中所述风险因子是升高的甘油三酯、全身性炎症、高血磷水平、高甲状旁腺激素水平、微量蛋白尿或高同型半胱氨酸水平。53.权利要求39的方法，其中所述个体具有升高的C-反应蛋白(CRP)水平。54.权利要求39的方法，其中所述个体大于55岁。55.权利要求39的方法，其中所述个体具有两种或多种所述风险因子的历史。56.权利要求55的方法，其中所述个体具有三种或多种所述风险因子的历史。57.权利要求39的方法，其中施用所述治疗有效量的抗IL-1β结合抗体或其结合片段足以实现CRP水平的减少。58.治疗个体中的心血管事件的方法，其中所述心血管事件是心肌梗塞、中风、充血性心力衰竭、急性冠脉综合征或绞痛，包括向所述个体施用治疗有效量的抗IL-1β结合抗体...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·J·斯加侬，A·M·索林格，J·D·菲尔德施泰因，
申请(专利权)人：爱克索马美国有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US