低级别浆液性卵巢癌中的HER3抑制制造技术

提供了治疗癌症的方法。特别地，提供了通过抑制EGFR家族成员的信号传导来治疗低级别浆液性卵巢癌的方法。

Inhibition of HER3 in low-grade serous ovarian cancer

Provides a cure for cancer. In particular, methods are provided for the treatment of low-grade serous ovarian cancer by inhibiting signal transduction by members of the EGFR family.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】低级别浆液性卵巢癌中的HER3抑制相关申请本申请要求于2014年7月16日提交的美国临时申请号62/025,321的权益，其全部内容通过引用并入本文。联邦政府资助的研究或开发本专利技术是根据由国家癌症研究所授予的联邦基金号5K12CA087723-09在政府支持下进行的。政府对本专利技术具有一定的权利。参考通过EFS-WEB提交的序列表本申请通过EFS-WEB以电子方式提交，并包括以.txt格式电子提交的序列表。.txt文件包含在2015年7月15日创建的序列表，大小为228kb。.txt文件中包含的序列表是说明书的一部分，并且其全部内容通过引用并入本文。背景1.
本专利技术涉及癌症的治疗，特别是通过抑制EGFR家族成员的信号传导治疗低级别浆液性卵巢癌。2.背景信息卵巢癌是美国妇女癌症死亡的第五大原因，2014年估计有22,000例病例和14,000例死亡(Siegel等人,CancerStatistics,2014.CACancerJClin.2014Jan-Feb；64(1):9-29.Doi:10.3322/caac.21208.Epub2014Jan7)。虽然用手术和基于铂的化疗的初级治疗可以是有效的，但是该疾病经常复发并且对治疗变得越来越耐受(Modesitt,2007,ExpertOpinPharmacother,2293)。到目前为止，卵巢癌中成功的靶向治疗的鉴定受到限制。专利技术概述本专利技术涉及低级别浆液性卵巢癌的治疗。在一些方面，提供了治疗癌症的方法。所述方法可包括向受试者施用治疗有效量的特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)家族成员的抗体或其片段，其中所述癌症是低级别浆液性卵巢癌。在一个实施方案中，EGFR家族成员是HER3，并且抗体或其片段是Her3抗体或其片段。在一个实施方案中，Her3抗体或其片段结合包含HER3的结构域2和结构域4内的氨基酸残基的构象表位，并阻断配体依赖性和配体非依赖性信号转导。在一些方面，治疗癌症的方法包括向受试者施用治疗有效量的抑制癌症中EGFR家族成员的信号传导的试剂，其中所述癌症是低级别浆液性卵巢癌。所述试剂可以包括小分子、多肽、抗体、反义寡核苷酸或siRNA分子。在一些方面，本专利技术涉及抑制EGFR家族成员的信号传导的试剂在制备用于治疗低级别浆液性卵巢癌的药物中的用途。附图说明图1显示了抗Her3单克隆抗体MOR10703对21种不同原代卵巢培养物的作用。在连续暴露于1：1000浓度的MOR107036天后，四个原代细胞堆叠(cellpack)(DF76，DF141，DF192和DF225)具有显著的增殖减少。图2A-2B显示了针对Her3和NRG1的RNAi(siRNA)在(2A)DF76和(2B)DF141细胞中的作用。(2A)最初转染后6天，siHer3导致Her3蛋白表达的显著降低和降低的Her3磷酸化，而siNRG显著降低NRG1蛋白表达，并对Her3磷酸化具有中度作用。针对Her3或NRG1的siRNA导致DF76细胞中显著的增殖减少。(2B)在初始转染后3天，在DF141细胞中siHer3导致Her3蛋白表达的降低和Her3磷酸化的轻微降低。在初始转染后6天，在DF141细胞中siHer3导致Her3蛋白表达的显著降低和Her3磷酸化的显著降低。siRNA还导致3天时NRG1表达的显著降低。在3天和6天时siNRG1对Her3磷酸化的作用由于因毒性引起的在那些时间点的不充分的裂解物而不能被观察到。图3A-3B显示了MOR10703对低级别浆液性细胞系中Her3表达和磷酸化的作用。(3A)MOR10703降低MPSC1和HOC-7细胞中的Her3表达和磷酸化。HEY细胞具有非常低量的Her3表达并且没有Her3磷酸化的迹象。(3B)MOR10703对HEY、MPSC1或HOC-7细胞的增殖没有影响。图4A-4D显示了针对EGFR、Her-2和Her3的单克隆抗体在原发性DF低级别浆液性细胞堆叠中的作用。尽管存在变异性，但每个低级别DF细胞堆叠对西妥昔单抗、曲妥珠单抗和MOR10703表现出一定程度的敏感性。相比孤立的任何给定抗体，当组合抗体时观察到更大的作用。图5A-5D显示了针对EGFR、Her-2和Her3的单克隆抗体在两种高级别原发性卵巢癌细胞(DF09，DF14)中和在低级别浆液性卵巢癌细胞系(HEY，MPSC1)中的作用。专利技术详述本专利技术涉及如下发现：卵巢癌的特定亚类，低级别浆液性卵巢癌，可以用抑制EGFR家族成员的信号传导的试剂治疗。特别地，发现HER3信号传导中的干扰可用于治疗低级别浆液性卵巢癌。卵巢癌的最常见类型源自排列在卵巢表面的上皮细胞。大约50％的上皮性卵巢肿瘤被分类为浆液性，或具有腺体特征的肿瘤，并且占所有卵巢肿瘤的约80％。其它类型的卵巢癌可以来自生殖细胞(例如卵巢产卵细胞的癌症)和肉瘤。与低恶性潜能(LMP)肿瘤相比，高级别浆液性肿瘤表示高侵袭性的浸润性肿瘤。浸润性浆液性肿瘤是分类为高级别还是低级别是基于该疾病的临床病程。例如，发现高级别浆液性肿瘤过表达控制与癌细胞相关的各种细胞功能的基因，例如控制细胞生长、DNA稳定性(或其缺失)的基因和沉默其它基因的基因。相反，没有发现LMP肿瘤过表达这些类型的基因，并且LMP肿瘤可选择地通过生长控制途径(例如肿瘤蛋白53(TP53或p53)途径)的表达来表征。最近，基于JohnsHopkinsHospital和M.D.AndersonCancerCenter进行的研究，描述了表征浆液性卵巢肿瘤的两层系统(Vang，等人，2009，AdvAnatPathol16：267-282)。简言之，低级别浆液性卵巢肿瘤根据许多标准进行表征，例如低级别浆液性肿瘤具有低染色体不稳定性至无染色体不稳定性，通常具有突变的KRAS、BRAF和HER2基因，表现出缓慢的肿瘤发展，通常具有均匀、小而圆的细胞核，并且通常具有低有丝分裂指数。相反，高级别浆液性肿瘤具有高度的染色体不稳定性，具有突变的TP53基因，表现出非常快的肿瘤发展，通常具有不均匀、扩大和不规则形状的核，并具有高有丝分裂指数。人表皮生长因子受体3(ErbB3，也称为HER3)是受体蛋白酪氨酸激酶，并且属于受体蛋白酪氨酸激酶的表皮生长因子受体(EGFR)亚家族，其还包括EGFR(HER1，ErbBl)，HER2(ErbB2，Neu)和HER4(ErbB4)(Plowman等人,(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87:4905-4909；Kraus等人,(1989)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86:9193-9197；andKraus等人,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:2900-2904)。与原型表皮生长因子受体类似，跨膜受体HER3由胞外配体结合结构域(ECD)、ECD内的二聚化结构域、跨膜结构域、细胞内蛋白酪氨酸激酶样结构域(TKD)和C-末端磷酸化结构域组成。与其它EGFR家族成员不同，HER3的激酶结构域显示非常低的固有激酶活性。配体神经调节蛋白1(NRG)或神经调节蛋白2结合HER3的细胞外结构域，并通过促进与其它二聚化伴侣例如HER2的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)家族成员的抗体或其片段；其中所述癌症是低级别浆液性卵巢癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.16 US 62/025,3211.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的特异性结合表皮生长因子受体(EGFR)家族成员的抗体或其片段；其中所述癌症是低级别浆液性卵巢癌。2.权利要求1的方法，其中所述EGFR家族成员选自EGFR、HER2和HER3。3.权利要求1的方法，其中所述抗体或其片段特异性结合HER3并阻断配体依赖性和配体非依赖性信号转导。4.权利要求1的方法，其中所述抗体或其片段结合包含HER3的结构域2和结构域4内的氨基酸残基的构象表位，并阻断配体依赖性和配体非依赖性信号转导。5.权利要求1-4中任一项的方法，还包括施用另外的治疗剂。6.权利要求5的方法，其中所述另外的治疗剂选自EGFR抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、ErbB4抑制剂、mTOR抑制剂和PI3激酶抑制剂。7.权利要求5的方法，其中所述另外的治疗剂是EGFR抑制剂或HER2抑制剂或EGFR抑制剂和HER2抑制剂。8.权利要求5的方法，其中所述另外的治疗剂是选自马妥珠单抗(EMD72000)、/西妥昔单抗、/帕尼单抗、mAb806、尼妥珠单抗、/吉非替尼、CI-1033(PD183805)、拉帕替尼(GW-572016)、/二甲苯磺酸拉帕替尼、/埃罗替尼HCL(OSI-774)、PKI-166和的EGFR抑制剂；选自帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、MM-111、来那替尼、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼/的HER2抑制剂；选自MM-121、MM-111、IB4C3、2DID12(U3PharmaAG)、AMG888(Amgen)、AV-203(Aveo)、MEHD7945A(Genentech)、MORI0703(Novartis)和抑制HER3的小分子的HER3抑制剂；和ErbB4抑制剂。9.权利要求5的方法，其中所述EGFR家族成员包括HER3，并且所述另外的治疗剂是/西妥昔单抗或曲妥珠单抗或/西妥昔单抗和曲妥珠单抗。10.权利要求5-9中任一项的方法，其中所述另外的治疗剂是选自以下的mTOR抑制剂：替西罗莫司/ridaforolimus/Deforolimus，AP23573，MK8669，依维莫司/11.权利要求5-10中任一项的方法，其中所述另外的治疗剂是选自GDC0941、BEZ235、BMK120和BYL719的PI3激酶抑制剂。12.权利要求5的方法，其中所述另外的治疗剂是选自以下的EGFR抑制剂：马妥珠单抗(EMD72000)，/西妥昔单抗，/帕尼单抗，mAb806，尼妥珠单抗，/吉非替尼，CI-1033(PD183805)，拉帕替尼(GW-572016)，/二甲苯磺酸拉帕替尼，/埃罗替尼HCL(OSI-774)，PKI-166和13.权利要求5-12中任一项的方法，其中所述另外的治疗剂选自吉西他滨、紫杉醇、甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼、阿霉素、道诺霉素、顺铂、依托泊苷、长春碱、长春新碱和甲氨蝶呤。14.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括：向受试者施用治疗有效量的抑制癌症中EGFR家族成员的信号传导的试剂，其中所述癌症是低级别浆液性卵巢癌。15.权利要求14的方法，其中所述试剂包括特异性结合EGFR、HER2或HER3的抗体或其片段。16.权利要求14或15的方法，其中所述试剂包括MORI0703、西妥昔单抗或曲妥珠单抗及其组合。17.权利要求14-16中任一项的方法，其中所述试剂包括siRNA。18.权利要求14-17中任一项的方法，其中所述试剂包括下调HER3的siRNA。19.权利要求14-18中任一项的方法，其中所述试剂包括下调NRG1的siRNA。20.权利要求14-19中任一项的方法，还包括施用另外的治疗剂。21.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂选自EGFR抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、mTOR抑制剂和PI3激酶抑制剂。22.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂是选自马妥珠单抗(EMD72000)、/西妥昔单抗、/帕尼单抗、mAb806、尼妥珠单抗、/吉非替尼、CI-1033(PD183805)、拉帕替尼(GW-572016)、/二甲苯磺酸拉帕替尼、/埃罗替尼HCL(OSI-774)、PKI-166和的EGFR抑制剂；选自帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、MM-111、来那替尼、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼/的HER2抑制剂；选自MM-121、MM-111、IB4C3、2DID12(U3PharmaAG)、AMG888(Amgen)、AV-203(Aveo)、MEHD7945A(Genentech)、MORI0703(Novartis)和抑制HER3的小分子的HER3抑制剂；和HER4抑制剂。23.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂是选自以下的mTOR抑制剂：替西罗莫司/ridaforolimus/Deforolimus，AP23573，MK8669，依维莫司/24.权利要求20的方法，其中所述另外的治疗剂是选自GDC0941、BEZ235、BMK120和BYL719的PI3激酶抑制剂。25.一种治疗低级别浆液性卵巢癌的方法，其包括：选择患有低级别浆液性卵巢癌的患者；以及施用特异性结合HER3受体的抗体或其片段，以使得所述抗体或其片段结合包含HER3受体的结构域2和结构域4内的氨基酸残基的构象表位，并阻断配体依赖性和配体非依赖性信号转导，从而治疗低级别浆液性卵巢癌。26.权利要求25的方法，其中所述抗体或其片段通过选自以下的途径施用：口服、皮下、腹膜内、肌内、脑室内、实质内、鞘内、颅内、含服、粘膜、鼻和直肠施用。27.权利要求25的方法，其中将所述抗体或片段配制到包含生理学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物中。28.权利要求27的方法，还包括另外的治疗剂。29.权利要求28的方法，其中所述另外的治疗剂选自HERl抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、mTOR抑制剂和PI3激酶抑制剂。30.权利要求29的方法，其中所述另外的治疗剂是选自马妥珠单抗(EMD720...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·里维恩斯顿，J·刘，R·德拉普金，
申请(专利权)人：达娜法勃肿瘤研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国,US