本发明专利技术涉及治疗抗酪氨酸激酶抑制剂疗法的EGFR介导的疾病，特别是癌症。提供了用于在具有次级EGFR突变，特别地酪氨酸激酶结构域突变的抗标准疗法的个体中治疗癌症和减少肿瘤生长的方法。本发明专利技术提供了使用抗EGFR抗体治疗抗酪氨酸激酶抑制剂的癌症的方法。描述了使用抗体抗EGFR mAb806治疗抗酪氨酸激酶抑制剂的复发性肺癌包括非小细胞肺癌的方法。
【技术实现步骤摘要】
抗EGFR抗体在治疗EGFR突变体介导的疾病中的用途本申请是申请日为2008年I月24日、申请号为200880006008.1、专利技术名称为“抗EGFR抗体在治疗EGFR突变体介导的疾病中的用途”的专利技术专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及治疗抗酪氨酸激酶抑制剂疗法的EGFR介导的疾病，特别是癌症。提供了用于在具有次级EGFR突变，特别地酪氨酸激酶结构域突变的抗标准疗法的个体中治疗癌症和降低肿瘤生长的方法。专利技术背景靶向癌症疗法被设计用来破坏致癌作用和肿瘤生长所需的特定分子的功能，从而杀死或阻止癌细胞的生长(Ji H 等人(2006) CellCycle5 (18): 2072-2076Epub2006Sep15)。与常规细胞毒性化学疗法相反，此类靶向癌症疗法更有效并且对正常细胞的伤害更小。靶向癌症疗法领域的主要努力一直以来是开发靶向表皮生长因子受体(EGFR)的试剂。EGFR 是密切相关的受体(包括的 EGFR(ErbB-1)、Her2/neu (ErbB-2)、Her3 (ErbB-3)和Her4 (ErbB-4))的ErbB家族的成员。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的激活和一系列下游信号传导事件(所述述信号传导事件介导细胞增殖、运动、粘着、侵入和对化学疗法的抗性以及对细胞凋亡的抑制(2-4))，对于癌细胞的持续增殖和存活至关重要的过程。迄今为止，两个主要类型的抗EGFR试剂已进入临床环境:抗EGFR抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI) (5,6)。抗EGFR抗体例如西妥昔单抗(cetuximab)经设计以结合EGFR的细胞外结构域并且阻断EGFR下游信号传导的激活(7)。西妥昔单抗(也称为抗体225，美国专利4，943，533)是针对A431细胞产生的，所述细胞表达高水平的野生型EGFR0相反地，小分子TKI例如吉非替尼(化合物ZD1839，易瑞沙)或厄洛替尼(化合物0S1-774,它赛瓦)与ATP竞争对EGFR酪氨酸激酶的细胞外催化结构域的结合，从而阻止EGFR的自磷酸化作用和下游信号转导(4)。这两种抗EGFR药物类型都已在患有多种不同类型癌症的患者的亚群中显示一些临床功效。在患有具有EGFR激酶结构域突变的肺癌的患者中使用吉非替尼或厄洛替尼进行的治疗通常产生显著的临床反应(5，8)。然而，吉非替尼或厄洛替尼在具有野生型EGFR的肺腺癌或其他组织学亚型例如鳞状细胞癌中的功效是有限的(9，10)。此外，在临床前和临床试验中已显示吉非替尼或厄洛替尼在抑制EGFRvIII突变体(11)(其中存在外显子II至VII的符合读框的缺失(也称为EGFRde2-7)的不同的激活性EGFR突变)的功能中很大程度上是无效的。EGFRvIII通常见于成胶质细胞瘤(Gl1blastoma),并且最近发现存在于人肺鳞状细胞癌的亚群(12)和大部分头颈癌(13)中。显示西妥昔单抗在非小细胞肺癌(NSCLC)患者和患有头颈癌的患者以及结肠直肠癌患者的小亚群中是有效的。然而，对西妥昔单抗的反应似乎与EGFR的表达水平无关。因此，不清楚这些患者对西妥昔单抗治疗有反应然而其肿瘤具有高EGFR表达的其他癌症患者对西妥昔单抗治疗不显疗效的原因(14)。由于EGFR vIII突变受体的表达限定于肿瘤细胞，因此其代表了抗体疗法的高度特异性靶。因此，已产生了对于de2-7EGFR的独特的肽是特异性的多克隆和单克隆抗体。使用独特的de2-7肽免疫后分离的一系列小鼠mAb都显示对于截短的受体和裸小鼠中生长的被靶向的de2-7EGFR阳性异种移植物的选择性和特异性(Wikstrand CJ等人(1995)Cancer Res55:3140-3148;Okamoto, S 等人(1996)Br JCancer73:1366-1372;Hills D 等人(1995) Int J Cancer63:537-543; Reist CJ 等人(1997) Cancer Res57:1510-1515; Reist CJ等人(1995) Cancer Res55:4375-4382;美国专利 5，401，828)。抗 EGFR vIII 抗体的实例包括 ABX-EGF (帕尼单抗)、DH8.3、L8A.4 和 Y10。MAb806是新型鼠抗体，最初使用表达EGFR vIII突变体的完整细胞作为免疫原产生该抗体以识别独特的截短的突变体EGFRvIII (15-17)。重要地，被mAb806识别的表位在无活性的野生型(wt)EGFR中是不可接近的，但在过表达EGFR和表达EGFRvIII的细胞中暴露于wt EGFR的过渡形式中(18)。表位研究受到免疫组织化学研究支持，后者证明806抗体结合存在于神经胶质瘤以及广泛的上皮癌中的表位但不结合正常人组织(16，19)。这些和其他临床前数据表明mAb806可能具有与西妥昔单抗和其他抗EGFR抗体不同的临床活性谱和副作用特征谱。在异种移植模型中，mAb806已展示出有效的不靶向正常组织的抗肿瘤活性。因此，mAb806的独特的靶向能力代表了癌症特异性分子靶向疗法的新范例。 当过表达时或被突变激活时，酪氨酸激酶(包括EGFR)促成了癌症的发生并且这些突变的酪氨酸激酶(TK)通常为选择性和特异性癌症疗法提供了靶或敏感性。EGFR基因的酶氨酸激酶结构域中的体细胞突变与肺癌对包括吉非替尼和厄洛替尼的某些酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性有关。外显子19中的符合读框的EGFR缺失(del L747-S752)和密码子858(外显子21)中的常见点突变(L858R)已在非小细胞肺癌和腺癌中得到鉴定，并且与对TKI吉非替尼和厄洛替尼的敏感性相关(Lynch TJ等人(2004)NEnglJ Med350:2129-2139;Paez JG 等人(2004)Science304:1497-1500;Pao W 等人(2004)PNAS101 (36): 13306-13311)。最近的研究已显示10-30%的NSCLC患者具有EGFR激酶结构域突变，而5%的肺鳞状细胞癌(SCC)患者具有细胞外结构域EGFRvIII突变(12，20)。测定癌症对EGFR靶向治疗的反应性的方法基于对EGFR中，特别是激酶结构域中的突变的估量，患者中预测的抑制剂敏感性描述于Bell等人(W02005/094357和US20060147959)。[0011 ]由继发抗药性(secondary resistance)或补偿性突变(compensatory mutat1ns)介导的、所获得的对化学疗法或靶向癌症疗法的抗性是正在面临的挑战。尽管使用TKI进行持续的治疗，但对TKI(包括吉非替尼或厄洛替尼)敏感的肿瘤最终不断地发展。已在复发性和抗性患者的肿瘤活检组织中鉴定了 EGFR的位点790上的次级突变(T790M) (KobayashiS等人(2005) N Engl J Med352 (8): 786-792)。预测该突变导致抑制剂在ATP-激酶-结合口袋中的结合的空间位阻。考虑到在EGFR介导的疾病中获得的对TKI的抗性的存在和盛行以及显著的癌症复发率，存在对更广的有效的治疗方案的临床需要，所述治疗方案使用EGFR靶向试剂，所述试本文档来自技高网...
【技术保护点】
有效量的、能够结合并抑制突变的EGFR的抗EGFR抗体在制备用于在哺乳动物中治疗酪氨酸激酶抑制剂抗性EGFR介导的疾病的药物中的用途，其中所述抗性EGFR介导的疾病是EGFR中次级突变从而产生突变的EGFR的结果，并且其中所述突变与EGFR vIII突变不同。
【技术特征摘要】
2007.01.25 US 60/897,3831.有效量的、能够结合并抑制突变的EGFR的抗EGFR抗体在制备用于在哺乳动物中治疗酪氨酸激酶抑制剂抗性EGFR介导的疾病的药物中的用途，其中所述抗性EGFR介导的疾病是EGFR中次级突变从而产生突变的EGFR的结果，并且其中所述突变与EGFR vIII突变不同。2.权利要求1的用途，其中次级EGFR突变是EGFR酪氨酸激酶结构域突变。3.权利要求2的用途，其中酪氨酸激酶结构域突变是T790M。4.权利要求1的用途，其中抗EGFR抗体是mAb806抗体或其活性片段。5.权利要求4的用途，其中mAb806是重组抗体或人源化抗体。6.权利要求1的用途，其中抗EGFR抗体选自ABX-EGF(帕尼单抗)、DH8.3、L8A4和/或其活性片段。7.权利要求1的用途,其中EGFR介导的疾病是癌症并且选自成胶质细胞瘤、头颈癌、胰腺癌、肺癌、神经系统的癌症、胃肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肾癌、视网膜癌、皮肤癌、肝癌、生殖_泌尿癌和膀胱癌。8.权利要求7的用途，其中癌症是肺腺癌、肺鳞状细胞癌或非小细胞肺癌。9.有效量的、能够结合并抑制突变的EGFR的抗EGFR抗体在制备用于在癌症患者中降低EGFR介导的肿瘤生长，特别是复发性疾病的药物中的用途，其中所述癌症患者之前已用一种或多种酪氨酸激酶抑制剂进行治疗并且已发生了复发性疾病。10.权利要求9的用途，其中抗EGFR抗体是mAb80...
【专利技术属性】
技术研发人员：KK·王，
申请(专利权)人：达娜法勃肿瘤研究所公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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