二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法技术

本发明专利技术公开了一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，包括步骤：1）将α-蒎烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；2）将步骤1）所得的混合物，通过结晶实现光学纯化；3）将步骤2）所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；4）对于步骤3）所得的混合物中，除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷。本发明专利技术适用于工业大生产，具有操作简单、产物光学纯度高、化学纯度高、还原效率高、生产安全等优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种二异松菔基氯甲硼烷的制备方法，特别是涉及一种二异松菔基氯甲硼烷的工业化生产方法。
技术介绍
二异松菔基氯甲硼烷是一种手性还原剂，它可以将手性酮还原为相应的手性醇，这种手性还原技术在抗哮喘药物孟鲁斯特钠和治疗青光眼药物布林佐胺等药物中得到工业化应用。抗哮喘药物孟鲁斯特钠的年销售额在40亿美金以上，原料药的需求量非常大。随着制剂专利的过期，孟鲁斯特钠的销量在发展中国家，尤其是中国和印度这些哮喘高发地区还会继续提升。根据文献报道，生产一吨孟鲁斯特钠(默沙东药厂的专利药)需要二异松菔基氯甲硼烷1. 5吨左右。因此，二异松菔基氯甲硼烷的市场需求量很大，对原料药以及药品的成本影响也举足轻重。中国专利200910074105. O报道了一种制备二异松菔基氯甲硼烷的新方法。在该方法中，首先将三氯化硼与环醚或环状多醚低温络合，然后加入硼氢化物，最后加入菔烯。另外一篇中国专利95195485. 7中报道了使用硼氢化钠，菔烯与三氯化硼在惰性有机溶剂中反应制备二异松菔基氯甲硼烷的方法。但这两种制备方法会产生无机盐等杂质，由于二异松菔基氯甲硼烷属于非常活泼的还原剂，遇到空气和水分会剧烈反应，甚至发生自燃和爆炸，所以，过滤除去无机盐在工业应用中将会有很大的安全风险，同时描述的方法都是实验室规模的小反应，工业可应用性不理想。而且按照他们的方法进行模拟只能得到较低的ee值(enantiomeric ex cess,对映体过量)。这一结论的理论依据可以参见相关的文献报道I) Herbert C. Brown是最早从事二异松菔基氯甲硼烧等硼烧类手性还原剂的权威，根据他们的研究发现(Herbert C. Brown、Bakthan Singaram, J. Org. Chem. 1984,49，945-947)，使硼烷二甲硫醚与α-菔烯在四氢呋喃(THF)中反应制备二异松菔烯基硼烷，二异松菔烯基硼烷通过反应中自然结晶可以由ee值92%的α -菔烯合成ee值99%以上的二异松菔烯基硼烷，他们的研究开创了可以通过市场上可以商业采购的较低旋光α -菔烯合成高光学纯度的异松菔烯基硼烷，从而提高产物的ee值，但文献的报道仅限于实验室水平，且需要的菔烯光学纯度要达到92%，市场上难以采购。2)Mang zhu等(美国默沙东药厂研究人员)报道了，二异松菔烯基硼烷氯化物由硼氢化钠、氯化硼和α -菔烯合成(Tetrahedron Letters. 1997, 38, 2641-2644),通过他们的研究证明，此法合成的二异松菔基氯甲硼烷无法提高ee值，采用此法，产品中含有内消旋杂质(+，-)二异松菔基氯甲硼烷，杂质的含量取决于菔烯的光学纯度。这将会大大影响其还原芳烷基酮类的效率。因此，这个方法的原料利用率较低，生产成本较高。Herbert C. Brown> Mang zhu等的研究从化学原理层面说明了，通过硼氢化钠、氯化硼和α -菔烯合成方法合成二异松菔基氯甲硼烷无法提高ee值，而通过硼烷二甲硫醚与α -菔烯在四氢呋喃(THF)中反应制备二异松菔基氯甲硼烷可以由较低光学纯度的菔烯合成高光学纯度的二异松菔基氯甲硼烷。由此可知，现有的合成二异松菔基氯甲硼烷的方法有如下几个缺点1、仅限于实验室规模，没有经过工业大生产的验证，缺乏实用性；2、用商业上可以购买的三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α -菔烯合成的二异松菔基氯甲硼烷无法达到可以商业应用的旋光值，且化学纯度低，产品还原效率低；3、采取三氯化硼、硼氢化钠或硼氢化锂和α-菔烯方法合成二异松菔基氯甲硼烷,会产生难以过滤除去的杂质,过滤去除安全风险很大。因而，对于已报导的二异松菔基氯甲硼烷的制备方法含有杂质，增大了产物分离提纯的难度，产品的ee值较低，生产成本较高，从成本的层面推高了制剂产品的销售价格，给患者增加了经济负担。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种二异松菔基氯甲硼烷的工业化生产方法。该方法可通过使用商业上容易购买的硼烷络和物为原料，与商业上容易购买的α -菔烯和氯化氢作用，得到高纯、高光学纯度的二异松菔基氯甲硼烷。为解决上述技术问题，本专利技术的二异松菔基氯甲硼烷的工业化生产方法，包括步骤I)将α -菔烯与硼烷络和物在溶剂(第一溶剂)中接触反应，以提供一种含有二异松菔基硼烷的混合物；2)将步骤I)所得的 混合物，继续通过结晶实现光学纯化；3)将步骤2)所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松菔基氯甲硼烷的混合物；4)对于步骤3)所得的混合物中，除去溶剂(第二溶剂)，得到二异松菔基氯甲硼烷。所述步骤I)中，0-菔烯包括(+ )-0-菔烯或(-)-0-菔烯，其中，优选的值(对映体过量)为70% 95%的(+ ) - α -菔烯或(_) - α -菔烯；硼烷络和物包括硼烷二甲硫醚络和物、硼烷四氢呋喃络和物或硼烷N，N- 二乙基苯胺络和物；所述α -菔烯与硼烷络和物的摩尔比为2. 2 2. 5 :1。步骤I)中，反应温度优选为-10 25°C。步骤I)中的溶剂可以是任何基本上不干扰所希望的反应的有机溶剂，优选醚类溶齐U，包括四氢呋喃或甲基叔丁基醚等。其中，溶剂(如醚类溶剂)与硼烷络和物的用量比为O. 2 I升溶剂lmol硼烷络和物。步骤I)中，将α -菔烯加到硼烷络和物中时，优选温度维持在-10 25°C，0. 5 8小时加完，加完后，反应优选温度为-10 10°C，反应时间优选为O. 5 8小时。优选地，步骤I )、3)，可在惰性气体(包括氮气)下进行。所述步骤2)中，结晶的温度为-10 10°C，结晶的时间为10 30小时；并还可带有搅拌，以使混合物通过结晶进行光学纯化，其中，优选，每I 4小时搅拌一次，每次搅拌I 20分钟，搅拌速度为30 180转/分钟。所述步骤3)中，氯化氢的加入量为氯化氢与硼烷络和物的摩尔比为O. 95 1.02 :1。优选，步骤3)中，混合物与氯化氢作用的温度为-10 10°C，作用的时间为8 15小时。所述步骤4)中，通过蒸馏方法(优选减压蒸馏)除去溶剂，优选蒸馏温度为-5 450C ;其中，步骤4)中的溶剂，包括步骤I)中的溶剂，硼烷络和物中的二甲硫醚或四氢呋喃。本专利技术制备得到的二异松菔基氯甲硼烷的化学纯度大于95%，光学的对映体过量值(ee值)大于95%。对于上述二异松菔基氯甲硼烷的工业化生产方法，还可包括步骤5) 二异松菔基氯甲硼与C5 9的碳氢溶剂混合,形成稳定的二异松菔基氯甲硼溶液。其中,C5 9的碳氢溶剂包括正己烷或正庚烷。在一些实施例中，步骤2) 二异松菔基硼烷结晶光学纯化后，可以减压蒸除溶剂，加入碳氢溶剂后，通入氯化氢，再继续蒸馏除去参与的溶剂，得到二异松菔基硼烷的碳氢溶液。即处理步骤包括如下 (I)将α -菔烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松菔基硼烷的混合物；其中，所述溶剂包括C4 9的醚类溶剂；(2)将步骤(I)所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化；(3)将步骤(2)所得的混合物，蒸馏去除溶剂，加入如上所述的C5 9的碳氢溶剂；(4)将步骤(3)所得的混合物，通入氯化氢，得到含二异松菔基氯甲硼烷的混合物；(5)对于步骤(4)所得的混合物中，再蒸馏除去溶剂，得到二异松菔基氯甲硼烷的C5 9的碳氢溶液；其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法，其特征在于，包括步骤：1）将α?蒎烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松蒎基硼烷的混合物；2）将步骤1）所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化；3）将步骤2）所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松蒎基氯甲硼烷的混合物；4）对于步骤3）所得的混合物中，除去溶剂，得到二异松蒎基氯甲硼烷。

【技术特征摘要】
1.一种二异松菔基氯甲硼烷的工业化生产方法，其特征在于，包括步骤 1)将α-菔烯与硼烷络和物在溶剂中接触反应，以提供一种含有二异松菔基硼烷的混合物； 2)将步骤I)所得的混合物，通过结晶，实现光学纯化； 3)将步骤2)所得的混合物与氯化氢作用，得到含二异松菔基氯甲硼烷的混合物； 4)对于步骤3)所得的混合物中，除去溶剂，得到二异松菔基氯甲硼烷。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，α-菔烯包括( + )-α -菔烯或(-)- a -菔烯； 硼烷络和物包括硼烷二甲硫醚络和物、硼烷四氢呋喃络和物或硼烷N，N- 二乙基苯胺络和物； 所述α -菔烯与硼烷络和物的摩尔比为2. 2 2. 5 :1。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于所述α-菔烯是ee值为70% 95%的(+ ) - α -菔烯或(-)-α -菔烯。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，反应温度为-10 25°C； 步骤I)中的溶剂包括C4 9的醚类溶剂；该溶剂与硼烷络和物的用量比为O. 2 I升lmol。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述溶剂是四氢呋喃或甲基叔丁基醚。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤I)中，将α-菔烯加到硼烷络和物中时，温度维持在-10 25°C，O. 5 8小时加完，加完后，反应温度为-10 10°C，反应时间为O. 5 8小时。7.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2)中，结晶的温度为-10 10°C，结晶的时间为10 30小时。8.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤2)中，还带有搅拌，其中，每I 4小时搅拌一次，每次搅拌I 20分钟，搅拌速度为...

【专利技术属性】
技术研发人员：于向达，魏彦君，
申请(专利权)人：山东威智医药工业有限公司，
类型：发明
国别省市：