本发明专利技术提供了一种甲氧基二异松莰基硼烷和二异松蒎烯基硼烷的制备方法，它是将硼烷四氢呋喃溶液中缓慢滴加(+)-α-蒎烯或(-)-α-蒎烯，多次向析出白色固体中加入乙二醇二甲醚，得到(-)-二异松蒎烯基硼烷或(+)-二异松蒎烯基硼烷；将(+)-二异松蒎烯基硼烷和(-)-二异松蒎烯基硼烷分别与无水甲醇反应，制得(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷和(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷。本发明专利技术方法简便、工艺稳定可靠，成本低康，纯度高，生产率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学制药
，尤其是甲氧基二异松莰基硼烷和二异松菔烯基硼烷的制备方法。
技术介绍
药物手性是新药设计、发现、开发、上市和销售的重要课题。立体化学是药理学的基本方面。立体选择生物分析的进步导致对立体选择药效学和药物动力学的新认识，使得可以区分对映体对总体药物作用的相对贡献。当一种对映体担负某种感兴趣的药物活性时，它的配对对映体可能是无活性或拥有一些令人感兴趣的活性，是一种活性对映体的拮抗剂或具有可能需要或不需要的不同作用。考虑到这些可能性，使用立体化学纯的药物似乎更具优点，例如减少总给药剂量、扩大治疗窗、减少个体间变异性和更精确估计剂量一应答关系。这些因素导致业界和法规管理部门更加重视单一对映体。1992年美国FDA首先正式公布了题为“新立体异构药物开发政策声明”的手性药物法规管理指南，随后欧盟于1994 年也公布了“手性物质研究”的文件。据估计，世界单一对映体形式手性药物的销售额持续增长。单一对映体形药物制剂的市场份额从1996年的27% (744亿美元)增加到2002年的约39% (1519亿美元)。抗乙肝新药恩替卡韦为抗病毒药物中的核苷类逆转录酶抑制剂，该药物可破坏乙型肝炎病毒的复制和数量。由百时美施贵宝集团生产，于2005年经美国食品与药品管理局批准而作为控制乙肝病情的药物。其最关键中间体(lR，2S)-2-(苄氧甲基)-3-环戊烯-1-醇就是由本专利技术专利中二异松菔烯基硼烷制备而成。本专利技术主要是针对手性药物中还原反应的主要原料，如酮还原为醇、双键和三键的还原等。甲氧基二异松莰基硼烷和二异松菔烯基硼烷都是还原能力强且难制备的手性还原试剂，具体产品名称分别是(+)_二异松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)、(_)_二异松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)、(+) -B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)和(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS:85134-98-l)。它们是恩替卡韦等手性药物制备过程中的关键中间体，这些药物中间体主要靠进口，价格昂贵。目前国内有的公司也自己制备，但是他们所使用的原料1、α-菔烯由于国产达不到要求，也需要进口 ；2、硼烷四氢呋喃溶液也是进口，价格非常高。3、若是用进口的硼烷二甲硫醚，不但价格高，气味也是非常难闻。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术之不足，提供一种工艺简单、成本低廉、纯度高的二异松菔烯基硼烷的制备方法、全部原料为国产、克服了进口原料的成本高的缺点。本专利技术另一目的在于提供一种甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法。本专利技术二异松菔烯基硼烷的制备方法，包括以下几个步骤(1)将硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至-20°C 10°C，氮气保护下向其中缓慢滴加(+)_α -菔烯(CAS 7785-70-8)或(-)-α -菔烯(CAS :7785_26_4)，保持温度小于 0°C ； 滴加完成后，在0°C温度下静置10 24小时，有大量白色固体析出；4(2)将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至 40°C 80°C，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置10 24小时，有大量白色固体析出；(3)重复步骤(2)操作过程2 3次；(4)在步骤(1)中滴加(+)_α -菔烯(CAS :7785-70_8)制得(_)_ 二异松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)；在步骤(1)中滴加(-)-α-菔烯(CAS :7785-26_4)制得(+)-二异松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)。所述硼烷四氢呋喃溶液的制备方法，它包括如下步骤(1)在氮气保护的条件下，将用钠丝处理过的四氢呋喃放入三口烧瓶中，向其中加入硼氢化钠，冷却至_25°C -15°C ；然后向其中缓慢滴加三氟化硼乙醚溶液；在滴加过程中，保持温度_25°C -15°C ；(2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置10 24小时析出大量固体，得到上层无色透明液就是硼烷四氢呋喃溶液；其中，上述工艺步骤所用的原料配方比例为四氢呋喃3 4L、硼氢化钠0. 08 0. 12kg、三氟化硼乙醚溶液0. 4 0. 5L。本专利技术甲氧基二异松莰基硼烷的制备方法，包括(+)-B_甲氧基二异松莰基硼烷 (CAS =99438-28-5)和(-)B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS :85134_98_1)的制备。将上述步骤制得的(+)_二异松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)与无水甲醇反应制得(+)B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS =99438-28-5)。具体方法包括如下步骤(1)将上述步骤制得的(+)_ 二异松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)氮气保护下干燥，在手套箱中准确称量后，氮气保护，转移至三口烧瓶中，向三口烧瓶加入无水甲醇， 在-20 0°C温度下反应；(2)反应完成后，蒸干溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(+)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS 99438-28-5)。将上述步骤制得的(-)_二异松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)与无水甲醇反应制得(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。具体方法包括如下步骤(1)将上述步骤制得的(-)_ 二异松菔烯基硼烷(CAS 21932-54-7)氮气保护下干燥，在手套箱中准确称量后，氮气保护，转移至三口烧瓶中，向三口烧瓶加入无水甲醇， 在-20 0°C温度下反应；(2)反应完成后，蒸干溶剂，用无水正己烷洗涤2次，得到(-)-B-甲氧基二异松莰基硼烷(CAS 85134-98-1)。本专利技术具有如下优点本专利技术方法简便、工艺稳定可靠，成本低廉，纯度高，生产率高。在本专利技术中，我们用到国产菔烯(ee值55% 70%)；还有其他原料全部为国产，克服了进口原料带来的成本高昂，也克服了产品纯度低，质量不稳定的缺点。当然，需要说明的是，在本专利中，若是用进口原料，使用我们的生产方法，同样能够达到实施例中的效果。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术进一步说明。实施例1硼烷四氢呋喃溶液的制备(1)将3. 5L处理过的四氢呋喃放入IOL三口烧瓶中，向其中加入IOOg硼氢化钠， 冷却至_25°C ；然后向其中缓慢滴加400ml三氟化硼乙醚溶液，以上反应氮气保护，在滴加过程中，保持温度小于-15°C。(2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置12小时底部会有大量固体析出，小心并缓慢地将上层无色透明液体转移至IOL三口烧瓶中，制得硼烷四氢呋喃溶液；氮气保护以备用。实施例2硼烷四氢呋喃溶液的制备(1)将3. 5L处理过的四氢呋喃放入IOL三口烧瓶中，向其中加入IOOg硼氢化钠， 冰浴冷却至-25X；然后向其中缓慢滴加450ml三氟化硼乙醚溶液，以上反应氮气保护，在滴加过程中，保持温度小于_15°C。(2)滴加完成后，让温度缓慢上升至室温，静置12小时底部会有大量固体析出，小心并缓慢地将上层无色透明液体转移至IOL三口烧瓶中，制得硼烷四氢呋喃溶液；氮气保护以备用。实施例3 (+) - 二异松菔烯基硼烷(CAS 21947-87-5)制备(1)将实施例1制得的硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至_20°C 10°C，氮气保护下向其中缓慢滴加ee值为55%的国产(-本文档来自技高网...
【技术保护点】
１．二异松蒎烯基硼烷的制备方法，包括以下几个步骤：（１）将硼烷四氢呋喃溶液用冰盐浴冷却至－２０℃～１０℃，氮气保护下向其中缓慢滴加（＋）－α－蒎烯（ＣＡＳ：７７８５－７０－８）或（－）－α－蒎烯（ＣＡＳ：７７８５－２６－４），保持温度小于０℃；滴加完成后，在０℃温度下静置１０～２４小时，有大量白色固体析出；（２）将上层液体转移，留下层固体并向其中加入乙二醇二甲醚，将固体一起加热至４０℃～８０℃，然后让其缓慢冷却至室温；然后用冰浴冷却，静置１０～２４小时，有大量白色固体析出；（３）重复步骤（２）操作过程２～３次；（４）在步骤（１）中滴加（＋）－α－蒎烯（ＣＡＳ：７７８５－７０－８）制得（－）－二异松蒎烯基硼烷（ＣＡＳ：２１９３２－５４－７）；在步骤（１）中滴加（－）－α－蒎烯（ＣＡＳ：７７８５－２６－４）制得（＋）－二异松蒎烯基硼烷（ＣＡＳ：２１９４７－８７－５）。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：冯虎，
申请(专利权)人：上海格物致知医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：31
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。