一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种2-苯基喹唑啉衍生物。该2-苯基喹唑啉衍生物的结构式为：式中R1为NH(CH2)3N(CH3)2；R2为Cl或H；R3为NHCO(CH2)n?NR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个C1-6的烷基或两个C3-6的环烷基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。本发明专利技术还公开了该2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法。本发明专利技术所涉及的2-苯基喹唑啉衍生物对端粒DNA表达有很强的抑制作用，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，且对正常细胞毒性小，在制备抗癌药物上有着广阔的应用空间。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，更具体地，涉及一种2-苯基喹唑啉衍生物及其制备方法与在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
癌症是威胁人类健康和生命安全的主要疾病之一。据统计，全世界每年新增癌症患者达400万人左右。抗癌药物的研究与开发一直是化学家和药物学家关注的热点。寻找高效、高选择性、毒副作用小的抗癌药物是药物研究开发的重要方向之一。以DNA为靶点设计合成抗癌药物，特别是针对具有重要生理意义的端粒DNA及c-myc等原癌基因DNA的特殊高级结构设计合成小分子抑制剂，是发展新型抗癌药物的重要方法。 与端粒DNA相互作用的小分子化合物的抗癌作用机制主要是通过与端粒DNA的相互作用，抑制癌细胞的端粒酶活性，从而抑制癌细胞的复制。它具有一些共同的结构特征有三个或者更多的平面芳环结构；一条或则几条生理条件下带正电荷的侧链。吲哚喹啉类化合物是自然界中比较稀少的一种生物碱，具有四个平面芳环的结构,quindoline和cryptolepine是该类化合物的典型代表,这两种化合物分别于1977年和1929年从西非植物Cryptolepis sanguinolenta中首次分离出来。本研究小组先后报道了一系列11位氨基侧链取代的吲哚喹啉类衍生物(J. Med. Chem. 2005, 48，7315-7321 ;J. Med.Chem. 2008, 51，6381-6392)通过与端粒G-四链体DNA相互作用抑制端粒酶活性，对多种癌细胞株具有显著的抑制作用。尽管吲哚喹啉类化合物的抗癌效果已经得到证实，但是由于目前已有的多种吲哚喹啉类化合物对G-四链体DNA的选择能力仍有待提高，同时由于自然界中吲哚喹啉类化合物的资源有限，目前，吲哚喹啉类化合物在抗癌方面的应用仍存在较大的限制。专利技术人对吲哚喹啉类化合物进行了结构改造(Z. Li，J. H. Tan, J. H. He, Y.Long, T. M. Ouj D. Li，L Q. Guj Z. S. Huang, Disubstituted quinazoline derivatives as anewtype of highly selective ligands for telomeric G-quadruplex DNAj Eur J MedChem，47 (2012) 299-311.)，根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以11位取代的吲哚喹啉为先导化合物，在保留11位的氨基侧链的基础上，将吲哚喹啉四环母体中的五元环开环，利用电子等排原理将喹啉环4位-CH-换成-N-，得到2位苯基取代的喹唑啉为母体骨架，同时在取代苯环2位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的喹唑啉类衍生物。尽管该喹唑啉类衍生物有效提高了化合物对G-四链体的选择能力，但是对G-四链体的结合稳定能力仍有待提高。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于针对现有技术的不足，提供一种毒性小、抗癌效果好的2-苯基喹唑啉衍生物。本专利技术的另一个目的在于提供该2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法。本专利技术还有一个目的在于提供上述2-苯基喹唑啉衍生物的应用。本专利技术根据一些与端粒DNA相互作用的小分子化合物的结构特征，以2，4-二取代喹唑啉为先导化合物，在喹唑啉的2位苯基上通过酰胺键再引入一个苯基，通过酰胺键的部分双键性质使整个化合物的共轭面增大，同时在新引入的苯基的4位引入一条侧链，设计出一系列与端粒DNA相互作用的2-苯基喹唑啉衍生物。本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现予以实现一种2-苯基喹唑啉衍生物，其结构式为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2?苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，其结构式为：式中R1为NH(CH2)3N(CH3)2；R2为Cl或H；R3为NHCO(CH2)nNR4或NHCO(CH2)nNH(CH2)nNR4，n=1、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个C1?6的烷基或两个C3?6的环烷基，或者NR4表示吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。FDA00002600171200011.jpg

【技术特征摘要】
1.一种2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，其结构式为2.根据权利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，NR4表示N原子上连接两个相同的Cu的烧基。3.根据利要求2所述的2-苯基喹唑啉衍生物，其特征在于，R3为NHCO(CH2)nNR4或 NHCO (CH2) nNH (CH2) nNR4，n=l、2、3、4或5，NR4表示N原子上连接两个甲基或乙基，或者NR4表示哌啶基、吗啉基、哌嗪基或吡咯烷基。4.一种权利要求1所述的2-苯基喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤邻氨基苯甲酰胺与4位氯取代或未取代的邻硝基苯甲酰氯进行缩合反应，得到化...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志纾，古练权，何锦辉，李增，谭嘉恒，欧田苗，刘慧云，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：