本发明专利技术公开一种具有抗肿瘤耐药性的泊洛沙姆-阿霉素偶联物(DOX-P)胶束及其制备方法。DOX-P的合成过程为：首先通过泊洛沙姆与丁二酸酐反应获得末端含羧基的高分子聚合物，然后该聚合物中末端羧基与阿霉素中的伯氨基以酰胺键形式直接连接。DOX-P具有形成胶束的能力，与阿霉素原料药相比，DOX-P胶束中共价结合的阿霉素，保持了阿霉素的抗肿瘤活性，克服肿瘤的耐药性，稳定性好于泊洛沙姆胶束。
【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤耐药性的DOX-P胶束及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，涉及一种具有抗肿瘤耐药性的DOX-P胶束及其制备方法。
技术介绍
在肿瘤化学药物治疗中发现，90%以上的化疗药物会被正常组织吸收，毒副作用大，而且肿瘤细胞会对多数化疗药产生耐药性。阿霉素是一种蒽环类抗生素，具有广谱抗肿瘤作用，临床用于治疗白血病、淋巴癌和实体瘤等。然而，由于其具有较强的心脏毒性，同时肿瘤细胞容易对其产生耐药性，使其应用受到了限制。高分子-药物偶联物是一种很有效的增加药物水溶性、提高载药量的方式，其将小分子药物接入大分子载体，制成高分子前药，特别是纳米级聚合粒子由于其小尺寸效应和表面、界面效应，其突出优势在于被动靶向和缓控释作用；避免被肾脏快速清除，延长药物血浆半衰期。从而提高药效、减轻不良反应，方便患者使用。泊洛沙姆(Poloxamer)结构为聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)组成的三嵌段共聚物，其结构通式为HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，其中PEO段为聚氧乙烯，PPO段为聚氧丙烯。泊洛沙姆124、188、237、338和407已收载在美国国家处方集中，泊洛沙姆188收载于英国药典。泊洛沙姆188静脉注射毒理学研究表明其系统毒性很低，小鼠静脉注射的LD50为3g/kg以上，狗可以耐受连续3天以SOOmgAkg^h)的速度输注。近些年研究发现，泊洛沙姆能够有效的克服肿瘤多药耐药性。已有一些高分子-药物偶联物陆续进入临床试验阶段，还有部分高分子-药物偶联物已批准上市，但主要集中为聚乙二醇(PEG)-抗肿瘤药物偶联物，但是聚乙二醇体内不能降解，长期应用会产生蓄积，存在着潜在安全性问题。而泊洛沙姆安全性较高，但尚未见应用泊洛沙姆与抗肿瘤药物阿霉素形成偶联物克服肿瘤耐药作用的研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对上述技术问题，提供一种具有克服肿瘤耐药性的D0X-P。其特征在于所述DOX-P结构通式为I所示，通过将末端为羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基与阿霉素的伯氨基以酰胺键形式连接，其中R-NH2表示阿霉素。权利要求1.一种具有抗肿瘤耐药性的泊洛沙姆-阿霉素偶联物(DOX-P)，其特征在于所述DOX-P结构通式为I所示，通过将末端为羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基与阿霉素的伯氨基以酰胺键形式连接，其中R-NH2表示阿霉素。2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤耐药性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P按照每Iml水中加入3-30mg的DOX-P的比例，可以自组装形成DOX-P胶束。3.根据权利要求2所述的具有抗肿瘤耐药性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P胶束通过高压均质、机械过滤或强力超声处理，可得到粒径范围均一的纳米级胶束，所述纳米级胶束的粒径分布于50-300nm范围内。4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤耐药性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P胶束粒径分布于100-200nm范围内。5.根据权利要求1-4中任一所述的具有抗肿瘤耐药性的D0X-P，其特征在于所述DOX-P胶束可以采用药学公知的制剂技术制成供口服、黏膜、注射或外用的制剂。6.—种如权利要求1所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于所述DOX-P的制备方法包括以下步骤a、将泊洛沙姆溶解于二氧六环中至泊洛沙姆浓度为O.l-5mol/L,加入与泊洛沙姆物质的量比为2-3的丁二酸酐，与泊洛沙姆物质的量比为O. 5-10的催化剂4-(N，N- 二甲基氨基)吡啶，与泊洛沙姆物质的量比为ι- ο的缚酸剂三乙胺，进行缩合反应，，得到末端含羧基的高聚物，将反应液倒入截留分子量为7kD的透析袋透析，真空冷冻干燥即得末端为羧基的闻聚物，备用；b、将经过步骤a所得的末端含羧基的高聚物溶于有机溶剂中至浓度为O.l-10mol/L,加入与该高聚物物质的量比为O. 5-10的催化剂a和b反应，加入与该高聚物物质的量比为2-3的阿霉素反应；C、将经过步骤b所得反应液转移至截留分子量为7kD的透析袋，使用步骤b中所述有机溶剂作为透析介质进行透析；然后换用超纯水作为透析介质进行透析，透析液真空冷冻干燥，即得DOX-P。7.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于所述的催化剂a选自二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC · HCL)、1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N，N’ - 二异丙基碳二亚胺(DIC)、叠氮磷酸二苯酸(DPPA)、对甲苯磺酰叠氮或2，4，6_三异丙基苯磺酰叠氮；所述催化剂b选自羧基琥珀酰亚胺(NHS)、N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)、3_ ( 二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4酮(DEPBT)或N-羟基苯并三氮唑(HOBT)。8.根据权利要求7所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于所述的催化剂a选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDOHCL)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3_乙基碳二亚胺(EDC);所述催化剂b选自羧基琥珀酰亚胺(NHS)或N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)。9.根据权利要求6所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、甲氯呋喃、二甲基亚砜或二氧六环。10.根据权利要求9所述的具有抗肿瘤耐药性的DOX-P的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。全文摘要本专利技术公开一种具有抗肿瘤耐药性的泊洛沙姆-阿霉素偶联物(DOX-P)胶束及其制备方法。DOX-P的合成过程为首先通过泊洛沙姆与丁二酸酐反应获得末端含羧基的高分子聚合物，然后该聚合物中末端羧基与阿霉素中的伯氨基以酰胺键形式直接连接。DOX-P具有形成胶束的能力，与阿霉素原料药相比，DOX-P胶束中共价结合的阿霉素，保持了阿霉素的抗肿瘤活性，克服肿瘤的耐药性，稳定性好于泊洛沙姆胶束。文档编号A61K9/10GK102989002SQ201210401468公开日2013年3月27日 申请日期2012年10月19日 优先权日2012年10月19日专利技术者吴燕, 吴诚, 赵应征, 孙昌正 申请人:吴燕本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有抗肿瘤耐药性的泊洛沙姆?阿霉素偶联物(DOX?P)，其特征在于：所述DOX?P结构通式为I所示，通过将末端为羧基的泊洛沙姆聚合物的羧基与阿霉素的伯氨基以酰胺键形式连接，其中R?NH2表示阿霉素。FDA00002281265700011.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吴燕，吴诚，赵应征，孙昌正，
申请(专利权)人：吴燕，
类型：发明
国别省市：
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