本发明专利技术涉及PEG化的重组人生长激素化合物。通过加入包含聚乙二醇的暂时连接体制备的化学修饰的人生长激素(rhGH)。化学修饰的蛋白质比未修饰的rhGH具有更长的rhGH活性持续期，从而能够降低剂量和施用机会，并且修饰的rhGH不会引起脂肪萎缩。本发明专利技术还包括治疗和/或预防其中应用生长激素是有利的疾病或障碍的应用方法。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物包含适合的药物赋形剂并且还包含临床有效量的重组人生长激素(rhGH)PEG化的前药，其比可获得的人生长激素产品可以更少频率地施用，并且可能不引起注射副作用脂肪萎缩。本专利技术还涉及此类前药。
技术介绍
生长激素(GH)是在人和其它动物中刺激生长和细胞繁殖的激素。其是191个氨基酸、单链多肽激素，其是前叶垂体侧翼中促生长素细胞合成、贮存并且分泌的。当涉及重组DNA技术生产的生长激素时，该激素也称为促生长素并且缩写为“rhGh”。生长激素在体内具有多种功能，最显著的功能是增加儿童期的身高，并且数种疾病可以通过GH的治疗应用来治疗。生长激素缺乏的作用取决于他们发生的年龄而不同。在儿童期，生长不足和身材矮小症是GH缺乏的主要现象。其还可能引起性不成熟。在成年期，缺乏的作用更加明显，并且可能包括力量、精力和骨量的不足，以及心血管风险的增加。GH缺乏存在很多原因，包括特定基因的突变、涉及下丘脑和/或垂体的先天畸形，以及损伤、手术或疾病引起的垂体损害。缺乏是通过补充外源GH来治疗的。在目前应用中的所有GH是生物合成的人GH，通过重组DNA技术制备。在儿童期发作(在完成生长期后)或成人发作(通常是后天垂体肿瘤的结果)的GH缺乏的儿童和成年人中，GH用作替代治疗。在这些患者中，优势包括减少脂肪量、增加瘦肉量、增加骨密度、改善脂质分布、减少心血管风险因素和改善心理社会健康。Genentech Inc (US)第一个克隆了 rhGH，并且其描述于专利 EP-B22242中。2006年，在美国和欧洲(以及它们的生产商)可获得的合成的生长激素包括Nutropin (Genentech)、Humatrope (Eli Lilly)、Genotropin (Pfizer)、Norditropin (NovoNordisk)、Saizen(Merck Serono)和 Omnitrope(Sandoz)。尽管分子生物学技术已经显著地增加了很多蛋白质和/或多肽(下文称为蛋白质)的利用度，但是所述蛋白质的治疗用途时常受到其它因素的阻碍，例如由于肾和受体介导的清除引起的短的血浆半衰期、聚集、蛋白质降解、较差的生物利用度和物理性质(预先排除有效的制剂)。增加蛋白质利用度的原理是通过将蛋白质与衍生化的化合物的缀合，所述的衍生的化合物包括但不限于聚乙二醇和聚丙二醇。公认的某些优点包括降低免疫原性和抗原性，增加作用持续时间和改变药物动力学性质。(本文参考文献 5)。 对于医学用途，通过PEG化的rhGH可能通过增加其体内半衰期(从而实现剂量减少或给药频率降低)、改善其稳定性和降低其抗原性或它们的组合来改善分子特性。通常，对分子进行该类型的修饰是本领域众所周知的并且专利文献中可获得很多专利，这些专利描述了这种概念。例如EP-B 1196443中描述了 Hofmann La Roche的PEG化的促红细胞生成素(EPO)，其要求包含与EPO共价键合的PEG的特别的连接体，在Nektar/La Roche公司的EP-B975369中描述了 PEG化的干扰素a ,并且在Hofmann La Roche公司的EP-B 1562634中描述了另一种PEG化的干扰素a。rhGH的体内清除被认为是通过下面两种机理发生的。第一种是肾清除，其中rhGH是从循环中通过肾小球过滤清除的。rhGH的肾清除已被很好地证明，并且因此合成的rhGH 的PEG化是解决该问题的一个明显的选择。肾清除占rhGH总清除的约25-53% (Girard,J. Mehls, 0. J. Clin.1nvest. 1994 年 3 月；93(3) :1163_1171，本文参考文献 3)。第二种机理是肝清除(肝脏)。GH的肝摄取是通过溶酶体降解后的受体介导的胞吞作用而发生的。第三种机理是在其它组织(例如软骨的软骨细胞)中的受体介导的清除。通过PEG化降低GH对GH受体的结合亲和力，从而减少受体介导的清除。但是，对于施用rhGH存在特有的问题。皮下施用rhGH的一个主要缺点是在接受治疗的患者中发生脂肪萎缩。脂肪萎缩是用于脂肪组织局部丢失的医学术语。皮下施用rhGH制剂已经出现脂肪萎缩问题，其被认为是由注射部位局部高浓度的生长激素复合物引起的。Biiyiikgebiz A.等人在 J. Pediatr. Endoerinol. Metab, 1999 年 1-2 月；12 (I)95-7中描述了此类医学记录(本文参考文献I)。这是一个由于6. 7kb基因缺失引起单独GH缺乏的患者的记录，该患者接受高剂量rhGH治疗并且在治疗6年后在注射部位发生了局部脂肪萎缩，而没有任何抗体检测。人们怀疑脂肪萎缩的病因学是高剂量rhGH的直接脂解作用。与施用rhGh相关的脂肪萎缩被认为是由于rhGH活性本身、更高浓度和延长的暴露引起的。这些更高浓度发生在注射部位附近。在rhGH被PEG化的情况中，由于增加停留时间，高生长激素活性在注射部位附近聚集的机会甚至更高。在PEG化的rhGH制剂的情况中，组织将经历持续并且增加暴露于生长激素活性，这是由于这样一个事实PEG化的缀合物具有药理学活性所需的活性，并且缀合物由于缀合物的大小而扩散有限。结果是增加了注射部位的脂解作用。WO-A 2005/079838描述了 PEG化的hGH，其中hGH部分通过氨基官能团连接至聚乙二醇聚合物上，由于氨基的稳定性，其可以认为是永久的结合。此类PEG化的hGH化合物的实例(其出现脂肪萎缩)是化合物PHA-794428。化合物PHA-794428是PEG化的rhGH，并且还在Pharmacia公司(被Pfizer获得)的WO-A 2005/079838中描述，并且进一步在 Horm. Res. 2006 ;65(增刊 4) :1-213，CF1-98GH/IGF Treatment with title “Firstin-human study of PEGylated recombinant human growth hormone，，(题为“PEG 化的重组人生长激素的首次在人类中的研究”的CF1-98GH/IGF治疗)，Philip Harris等人(本文参考文献4)中描述。根据www. clinicaltrials. gov上公开的临床试验信息,该试验于2007年12月10日结束。Pfizer决定终止该计划是由于在2期临床研究中在单独注射PHA 794428后报道注射部位脂肪萎缩的病例。WO-A 2006/102659 (Nektar)也描述并且提出了通过酰胺键形成的rhGH_PEG缀合物(线性和分支类型)。在WO-A 2006/102659中所解决的问题描述于第2页第段。根据该申请人，所解决的问题是减少给药频率。因为rhGH治疗典型地需要每天注射，患者特别是儿科患者不喜欢这种不便和与该治疗有关的不适。Nektar的WO-A中描述的方案是提供新的PEG-rhGH缀合物。在W0-A的表6中，可以看出与没有PEG的天然生长激素相比，PEG-rhGH缀合物具有相对低的体外活性。尽管低的体外活性，PEG化的rhGH缀合物在体内被活化。与阅读部分相关“尽管初步的体外结果表明增加与hGH连接的本文档来自技高网...
【技术保护点】
药物组合物，该药物组合物包含适合的药物赋形剂并且还包含人体内临床有效量的重组人生长激素(rhGH)PEG化的前药缀合物，其中PEG通过自身可水解(自动裂解)的暂时连接体与rhGH连接；所述的前药缀合物的特征在于：(1)：缀合物的GH活性小于不含PEG的天然生长激素的5％；(2)：连接体自动水解速率是体内半衰期为10小时至600小时的速率；并且(3)：PEG的分子量为40kDa或更大。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：H·拉乌，S·金德曼，T·莱斯曼，G·诺斯科夫拉斯姆森，U·赫泽尔，T·韦格，K·斯普罗格，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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