本发明专利技术提供一种新的抗TNF-α人单克隆抗体的液体含水药物制剂，其以山梨醇稳定抗体溶液以及调节渗透压；以磷酸氢二钠/一合柠檬酸或乙酸钠/乙酸为缓冲剂，优选为磷酸氢二钠/一合柠檬酸；以吐温-20为表面活性剂，使抗体制剂更加稳定，保存时间更长；同时简化了制剂成分，使制剂的配制更加简单方便。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物
，涉及增强稳定性的全人单克隆抗体药物的液体含水药物制剂；涉及应用本专利技术的液体含水药物制剂治疗相关疾病的用途。
技术介绍
人肿瘤坏死因子a (TNF-a)已被证实与多种疾病相关，如类风湿关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。多个抗TNF-a药物已被美国FDA批准用于治疗TNF-a相关的自身免疫类疾病，如阿达木单抗(Adalimumab,商品名Humira,雅培公司)。应用于临床治疗的阿达木单抗为液体注射制剂，内包材为预充式注射器。其制剂处方包含氯化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、甘露醇、失水山梨醇聚氧乙烯醚单油酸酯(Tween 80)、注射用水(Humira说明书)。虽然该制剂存在稳定性,但仍不足以长时间稳定抗体，预计成品不宜更长时间放置。这可能是由于该制剂所使用的抗氧化剂及渗透压调节剂——甘露醇不能发挥优良的稳定作用。此外，现有的阿达木单抗使用的表面活性剂为吐温-80，虽然其可抑制和/或阻止蛋白分子在水与空气界面、内包材接触面上的聚合、吸附等不良结果从而稳定抗体，但是其自身也会在一定程度上发生不饱和键氧化和酯键水解从而产生酸、醛、过氧化氢，从而影响了抗体的稳定性。同时，其处方缓冲溶液成分冗余复杂，不仅增加了产品成本，而且使制剂的配制操作繁琐。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供一种新的抗TNF-a人单克隆抗体的液体含水药物制剂，使抗体制剂更加稳定，保存时间更长；同时简化了制剂成分，使制剂的配制更加简单方便。本专利技术提供的含水药物制剂包括(a)抗TNF-a人单克隆抗体；(b)多元醇；(c)缓冲剂；(d)表面活性剂；(e)氯化钠；(f)水;其中，所述多元醇为山梨醇；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选磷酸氢二钠/一水合柠檬酸；所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)。本专利技术的液体含水药物制剂的pH为4-8，电导为8-18mS/cm，渗透压为250_400m0sm/kg。本专利技术的液体含水药物制剂，其包括10-8(^/1重组抗1即-[1人单克隆抗体、10-20g/L山梨醇、0. 01-3g/L吐温-20、2-14g/L氯化钠，以及磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸的缓冲剂，其pH为4-8，优选pH 5-6，更优选pH 5. 0-5. 4。本专利技术的液体含水药物制剂，其包括10-8(^/1重组抗1即-0人单克隆抗体、10-20g/L山梨醇、0. 01-3g/L吐温-20、2-14g/L氯化钠，以及乙酸钠/乙酸的缓冲剂，其pH为 4-8，优选 pH 5-6，更优选 pH 5. 0-5. 4。具体实施例方式为了便于理解本专利技术，对本专利技术的某些术语进行定义术语“药物制剂”表示其形式使得活性成分的生物学活性明确有效，并且它不包括对施用所述制剂的受试者明显有毒的其它成分。“稳定的”制剂为制剂在保存时，其中的抗体基本上能保持它的物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物稳定性。 “缓冲溶液”:当往某些溶液中加入一定量的酸和碱时，有阻碍溶液pH变化的作用，称为缓冲作用，这样的溶液叫做缓冲溶液。“缓冲剂”能使溶液pH值在一定范围内维持基本恒定的物质。在本专利技术的范围内，抗体的“治疗有效量”或“有效量”表示在预防或治疗疾病方面的有效量，对于所述疾病的治疗来说，所述抗体是有效的。术语“人TNF-a ”表示人细胞因子，它是以17kD的分泌形式和26kD膜缔合形式存在的，生物学活性形式包括共价结合的17kD分子的三聚体。其具体结构见于Pennica，D.，等(1984) Nature 312 :724-729 ；Davis, J. M ，等(1987) Biochemistry26 :1322-1326 ；和 Jones，E.Y.，等(1989) Nature 338 :225_228。术语“重组人抗体”意在包括重组方法制备、表达、生产或分离的人抗体。原液不含吐温的含水药物制剂。成品按量加入吐温的含水药物制剂。SEC-HPLC :分子排阻高效液相色谱法。CEX-HPLC(Acidic、Main、Basic):阳离子交换_高效液相色谱法(酸性峰、主峰、碱性峰)。NR-CE-SDS :非还原毛细管电泳法。Potency :生物学活性。本专利技术提供含水药物制剂，包括(a)抗TNF-a人单克隆抗体；(b)多元醇；(c)缓冲剂；(d)表面活性剂；(e)氯化钠；(f)水；其中，所述多元醇为山梨醇；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选磷酸氢二钠/一水合柠檬酸；所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温-20)。本专利技术的液体含水药物制剂的pH为4-8，电导为8_18mS/cm，渗透压为250_400m0sm/kg。本专利技术的含水药物制剂，含有治疗有效量的重组抗TNF-a人单克隆抗体，其浓度为 10-80g/L，优选 20-70g/L，特别优选 50g/L。已知多元醇能起到抗氧化作用，因此可以稳定抗体。本专利技术使用山梨醇，浓度为10-20g/L，优选12-18g/L，最优选15g/L，本专利技术的实施例中，采用山梨醇较现有阿达木单抗制剂中使用甘露醇能更好的稳定抗体。本专利技术的含水药物制剂pH为4-8，优选5-6，特别优选5. 2。本专利技术的缓冲剂磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸，优选为磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸，其pH 5. 2的缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，优选21. 5mM，即磷酸氢二钠2g/L，一水合柠檬酸1. 54g/L，并以氢氧化钠调节最终制剂pH 5. 2。使用该缓冲剂可配制出与原有的阿达木单抗制剂中每个离子相同浓度的缓冲溶液，保证磷酸根、柠檬酸根、钠离子变化均在5%以内，简化了制 剂配制过程，节约了成本。本专利技术的一个实施例中的缓冲剂为乙酸钠/乙酸，其PH 5.2缓冲溶液的摩尔浓度范围为10-40mM，优选18. 5mM,即乙酸钠1. 23g/L，乙酸0. 2mL/L，并以乙酸调节最终制剂pH 5.2。聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(吐温)对抗体聚合起到抑制作用，本专利技术使用不饱和键较少的吐温_20(聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯)以减少自身氧化从而降低对抗体稳定性的不利影响。在实施例中，采用吐温-20较原来的阿达木单抗制剂采用吐温_80(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)能使药物制剂有更好的稳定性。特别地，在一个稳定性(光照实验)实施例中，使用磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸的缓冲剂时，吐温-20能显著提高药物制剂的稳定性。可选的吐温-20浓度为0. 01-3g/L，优选lg/L。氯化钠为渗透压调节剂，本专利技术的实施方案中，其浓度为2_14g/L，优选3_12g/L，最优选6. 16g/L。本专利技术的液体含水药物制剂的缓冲溶液为磷酸氢二钠/ 一水合柠檬酸溶液，pH4-8，优选pH 5-6，更优选 pH 5. 0-5. 4，电导为 8-18mS/cm，优选 11. 1-14. lmS/cm，渗透压为250-400m0sm/kg,优选 280_360m0sm/kg。本专利技术的液体含水药物制剂的缓冲溶液为乙酸钠/乙酸溶液，pH为4-8，优选pH5-6，更优选pH 5. 0-5. 4，电导为 8-18mS/cm，优选 9. 6-13. OmS/cm,渗透压为 250_40本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种液体含水药物制剂，包括：(a)抗TNF?α人单克隆抗体；(b)多元醇；(c)缓冲剂；(d)表面活性剂；(e)氯化钠；(f)水；其中，所述多元醇为山梨醇；所述缓冲剂为磷酸氢二钠/一水合柠檬酸或乙酸钠/乙酸；所述表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：周新华，李晓辉，尚玉栓，
申请(专利权)人：嘉和生物药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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