一种载药混合胶束制造技术

本发明专利技术公开了一种载药混合胶束。本发明专利技术的混合胶束制剂包含紫杉烷类药物、两亲性壳聚糖衍生物和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物。本发明专利技术还公开了载药混合胶束的制备方法。本产品不含聚氧乙烯蓖麻油和乙醇，减少了药物的不良反增加了该药临床应用的安全性，两亲性壳聚糖衍生物和聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的加入，增强了制剂稳定性，提高了载药量和药效，而且制备过程简单可控、易于放大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属药物制剂领域，涉及包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束，具体涉及一种含紫杉烷类难溶性抗肿瘤药物的聚合物混合胶束冻干粉以及其制备方法。
技术介绍
紫杉烷类药物(如紫杉醇、多烯紫杉醇等)是目前临床上最有效的抗肿瘤药物之一，广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种肿瘤的治疗。紫杉醇(paclitaxel)是从短叶红豆杉的树皮中分离得到的一种天然抗肿瘤药物，于1983年开始用于卵巢癌和乳腺癌的临床研究，1992年美国FDA批准上市。多烯紫杉醇(多西他赛、docetaxel)是一种紫杉烷类化合物，它可由欧洲红豆杉提取到的非细胞毒性前体化合物10-脱酰基浆果赤霉素II经半合成得到，1998年获美国FDA批准上市。紫杉醇类药物的抗肿瘤作用机制是促进微管聚合，降低微管的解聚速度，从而使微管处于非功能性状态，达到阻止肿瘤细胞有丝分裂和增殖的·目的。尽管紫杉醇和多烯紫杉醇具有良好的抗肿瘤作用，但是其水溶性较低(约I 10 μ g/mL)，因此临床上所使用的紫杉醇注射液和多烯紫杉醇注射液均需要分别使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和聚山梨醇80 (吐温80)以及助溶剂乙醇来达到溶解紫杉醇和多西紫杉醇药物的目的。现行临床的紫杉醇注射制剂使用表面活性剂聚氧乙烯蓖麻和乙醇增溶，聚氧乙烯蓖麻油已被证明会导致严重的过敏反应、神经毒性、肾毒性和低血压等。此外，聚氧乙烯蓖麻油还可在血液中形成微小颗粒包裹紫杉醇分子，影响药物分子向组织间扩散，降低抗肿瘤效果。即便同时应用氢化可地松，过敏反应的发生率仍达10% 30%。目前上市的多烯紫杉醇注射剂均是采用吐温80与无水乙醇的复合溶媒制备而成，大量有机溶剂尤其是吐温80的使用易引发病人严重的过敏反应，在化疗前，病人往往需预先服用或注射抗过敏药物(皮质类激素和H2受体拮抗剂)，在输液过程中，还需连接微孔过滤器以防止药物在稀释过程中产生的结晶微粒进入病人血液循环系统，这些均给临床应用带来极大的风险和不便。为此，基于上述原因，国内外药剂工作者开展了广泛深入的研究，开发了大量紫杉烷类药物的新型制剂，包括脂质体、环糊精、聚合物纳米粒、胶束、白蛋白等，其中白蛋白纳米紫杉醇、紫杉醇脂质体(力扑素)等已有上市并且用于临床。如环糊精包合物(公开号为CN1931368的专利含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法)、脂质体(公开号为CN1931157A的专利多烯紫杉醇脂质体及其制备方法，公开号为CN101011357的专利一种紫杉醇脂质体制剂的制备方法)、聚合物纳米粒(公开号为CN1660073A的专利一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，公开号为CN101884618A的专利一种长循环紫杉醇纳米粒及其制备方法)、乳剂(公开号为CN102105134的专利稳定的可注射的水包油型多烯紫杉醇纳米乳剂)，这些新剂型虽然从一定程度上改善了现有制剂的不足，但均存在各自的缺陷，如环糊精本身存在极高的肾毒性；脂质体制剂包封率低、易泄漏、稳定性差;聚合物纳米粒载药量低、突释现象明显、有机溶剂不易除尽等；以乳剂处方及工艺制备的紫杉醇乳剂放置两周即会析出紫杉醇沉淀。这些难以克服的缺陷阻碍了上述新型制剂的产业化发展和制剂临床应用。聚合物胶束是近年发展起来的难溶性药物的重要载药系统之一，具有核-壳状结构，其中核为疏水性部分，壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂相比，由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料，其安全性较高。载药聚合物胶束往往选择生物降解性两亲高分子为材料，如A-B型二嵌段物共聚物。嵌段共聚物具有临界胶束浓度(CMC)较低、载药量较高、热力学稳定性较好等特点，其中亲水部分(壳)往往是聚乙二醇、聚维酮等，亲脂部分往往是聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-赖氨酸、天冬氨酸、β -苯甲酰-L-天冬氨酸酯、Y -苄基-L-谷氨酸酯、己内酮、精胺的聚合物。聚合物胶束的亲水的壳部分可以躲避网状内皮系统RES和单核巨嗤细胞系统MPS的清除，赋予聚合物胶束的长循环性能，而小粒径(一般小于IOOnm)可以增强血管渗透供应癌症的脉管系统并导致物质更容易滞留肿瘤，即Maeda等提出的高通透性和高滞留性(enhanced permeation and retention, EPR)效应,赋予聚合物胶束对肿瘤的 革巴向作用。 甲基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)胶束最早由加拿大X. Zhang报道，由于其理想的增溶特性和EPR行为吸引了广泛关注，并申请专利。韩国Samyang公司的GeneXol PM是以mPEG-PDLLA为材料的紫杉醇聚合物，体外和动物体内的生物相溶性较好，未见明显毒性，紫杉醇同位素体内分布实验表明，胶束进入体内后迅速解离，释放药物，聚合物在体内可以在15小时内降解。Genexol PM于2002年由FDA批准进入临床研究。GeneXol PM胶束制剂已在韩国上市，也在美国进入了临床II期。与其他的纳米制剂相比，聚合物胶束具有强大的增溶能力，如紫杉醇，其固有溶解度约为I μ g/mL,制成脂质体可增溶到3. 4mg/mL ;而聚合物胶束的增溶能力则可达到10mg/mL以上，药载比可达到25% (w/w)以上；此外，制得的聚合物胶束可过滤除菌，进一步制成冻干粉制剂，在贮存时间和易用性方面将得提升。然而，现有载药聚合物胶束的稳定性不高，药物易泄露，其物理稳定性不高仍然影响其进一步推广。以紫杉醇为例，当采用mPEG-PDLLA制备紫杉醇聚合物胶束时，其水分散液的稳定性只有24小时，至72小时时，超过30%的药物泄露，见专利US20030143184。目前解决载药聚合物胶束稳定性的方法主要是从聚合物上进行选择。如中国专利CN03105348. 3中公开了一种新的聚合物胶束，采用mPEG、PDLLA质量比小于50/50的嵌段共聚物制备聚合物胶束，这种聚合物胶束由于增加了核的亲脂性可以提高载药量和胶束的稳定性。美国专利US20030143184采用对mPEG-PDLLA结构中的聚丙交酯末端羟基用亲脂基团进行修饰的方法提高核的亲脂性，继而提高紫杉醇聚合物胶束的稳定性，这种聚合物胶束的水分散液的稳定性可以达到72小时。单一聚合物材料的纳米胶束药物释放往往会比较快，将两种或两种以上的材料复合制备成的混合胶束可以比较好的解决纳米胶束药物释放过快的问题，而且还可以引入一些具有特殊功能的纳米胶束材料，比如带有正电荷或者靶向因子的材料。如CN100998870公开了一种包含两亲性嵌段共聚物和磷脂的混合胶束的制备方法，混合聚合物胶束大大可以提高紫杉醇类药物的物理稳定性。结合壳聚糖的一些特性，我们专利技术了一种由胆酸改性壳聚糖和聚乙二醇-聚酯组成的混合胶束载药体系。通过这两种材料的复合，我们得到了稳定性好，带有弱正电荷的纳米胶束，由于紫杉醇类药物的递送。壳聚糖是可生物降解和具有生物相容性的天然聚合物，分子量一般在5000 100000，来源广泛，价格便宜，安全无毒，已被广泛应用于小分子、基因等药物的传输领域。如CN03112981中公开了一类N-长链烷基_0_磺酸基壳聚糖和一类N-长链烷基-N-季胺化壳聚糖，均可形成胶束且对难溶性药物具有增溶作用。分子量小本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种载药混合胶束，其特征在于：所述的混合胶束中包含紫杉烷类药物和两亲性共聚物载体材料。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：余波，王丰，王国营，张晓敏，孙之彬，袁媛，杨艳，
申请(专利权)人：杭州普施康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：