反胶束体系用于递送放射性核素和金属的螯合剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合患者内的放射性核素和/或金属。该发明专利技术也涉及反胶束体系和包含所述反胶束体系的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】引言本专利技术涉及至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合(chelation)和/或多价螯合(sequestering)患者内放射性核素和/或金属。本专利技术也涉及反胶束体系和包含所述反胶束体系的药物组合物。
技术介绍
放射性核素暴露可能有不同的来源，从例如放射工人弄破手套箱防护后的复杂情况，到许多人被环境中广泛散布的放射性核素污染：事件/事故或自然灾难影响的核材料研究、生产、操作或储存设施，有放射性武器、含放射性核素武器的军事冲突，目标在这些设施的或以称为“脏弹”的散布放射性核素的爆炸装置为特征的恐怖主义行为。内在化的放射性核素毒性高并且可能既引起急性又引起慢性辐射损伤。这些情况中最经常遇到的核素包括镅、铯、碘、钚、锶、铀。钚(Pu)是高毒性超铀锕系元素α放射体(transuranic actinide alpha emitter)的例子。一旦内在化于体内，Pu压倒性地并且有效地分布于感染的最初位点(例如吸入情况中的肺)和两个主要次级组织沉积(secondary tissue deposits)(骨和肝脏)之间很长时间。为了降低由Pu原子递送至组织的累积辐射剂量从而降低发展疾病的风险，唯一可能是它们的促排，通过螯合以促进它们由自然方式排泄。目前，唯一推荐的用于锕系元素/镧系元素促排的治疗，例如Pu促排，是螯合剂二乙烯三胺五乙酸(DTPA)，其剂型溶液获利于在法国(2008)、德国(2005)的上市许可和美国食品和药物管理局的批准(2004)。商品DTPA溶液可以静脉内注射或灌输，施加在受污染的伤口上，或雾化吸入。DTPA在中性pH是高极性的，因此口服递送时难以(<10％)或可变地吸收。因此，DTPA通常通过更侵入性的途径施用，例如用于内部污染途径的静脉内注射。静脉内施用需要医疗协助并且不能够由一些受污染的人自主使用。雾化施用和受污染伤口的冲洗是局部的，不是在患者内有效促排的最佳施用途径，并且不一定提供系统性递送。用包含DTPA的溶液冲洗伤口引起污染的DPTA溶液溢出，并浪费大量DTPA。Reddy等人的Drug Development Research 2012,73,232–242和US2013/0251815公开了包囊有DTPA的肠溶明胶胶囊，其安全并能够促排锕系元素。所述胶囊能够口服施用。Jay等人的US 8030358和WO 2013/109323分别公开了口服和局部递送DTPA前体药物剂型。然而，依然存在新剂型的真实需求，其将允许简单和自主(即无需医疗协助)施用促排剂，例如DTPA。这样的剂型将尤其适合用于大规模治疗受污染的人和慢性治疗。此外，大多数描述的用于口服或局部递送的体系需要使用高剂量DTPA，因为这些途径不利于活性剂的吸收。金属中毒是严重的健康问题。其可以出现在不同环境中，并潜在地包含多种金属。在与金属累积相关的特定病理中，金属也可能以非常高的水平存于体内。US5494935公开了包含部分亲脂性聚胺羧酸的组合物的用途，用于在机体内特定器官螯合重金属。这些组合物尤其能够口服施用。描述的用于口服递送净化剂或用于治疗金属中毒试剂的剂型经常需要高剂量，可能有毒并且通常不如相应的静脉施用剂型有效。WO2011/117333公开了基于酰基甘油、磷脂或鞘脂和金属离子的反胶束体系的用途。所述反胶束体系能够穿过粘膜和细胞膜从而使得金属离子矢量化至靶向位点。所述反胶束体积允许递送金属离子至许多不同的器官。申请人出人意料地证明基于酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和螯合剂或多价螯合剂的反胶束体系适合于有效螯合整个身体内的放射性核素和/或金属。所述反胶束体系能够有利地通过透粘膜途径递送，并有利于递送和/或吸收活性剂至期望的细胞或器官。所述反胶束体系既作为活性剂周围的保护层又作为其递送至期望细胞和/或器官的载体。专利技术概述本专利技术的第一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内的放射性核素和/或金属。本专利技术的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA(乙二胺四乙酸)、曲恩汀(Trientine)、D-青霉胺、去铁胺、BAL(英国抗路易士剂)、DMAS(二巯基丁二酸)、DMPS(2,3-二巯基丙烷-1-磺酸)、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)或螯合肽、或其衍生物及其组合。本专利技术的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少一种放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物。本专利技术的另一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和放射性核素和/或金属的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合所述放射性核素和/或金属的化合物，用作造影剂和/或诊断剂。本专利技术的另一目标是包含药学可接受支持物和反胶束体系的药物组合物，所述反胶束体系至少包含活性剂、酰基甘油、卵磷脂、乙醇和水，其中所述活性剂适合于螯合至少一种金属和/或放射性核素。附图说明图1：未治疗大鼠和慢性治疗的大鼠的肝脏(a)和骨(b)Pu滞留(％施用的Pu)，治疗通过两日在直肠粘膜上放置3.6、7.2或12.5mg.ml-1反胶束体系内的DTPA，分别对应于44.3、88.6或153.8μmol.kg-1的累积DTPA剂量，或通过四日以12.5mg.ml-1放置，对应于307.6μmol.kg-1的累积DTPA剂量。图2：Pu在肝脏(a)和骨(b)滞留的降低是施用的DTPA累积剂量的函数。滞留的降低表示为％对照(无治疗)。累积剂量以log10、μmol/kg表示。图3：未治疗和治疗大鼠肝脏(a)和骨(b)的Pu滞留。慢性治疗始自污染后H+1、D+4或D+7，由四日在直肠粘膜上放置12.5mg.ml-1反胶束体系内的DTPA组成，产生307.6μmol.kg-1累积DTPA剂量。专利技术详述本专利技术的第一目标是至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内至少一种放射性核素和/或金属。反胶束体系的成分酰基甘油用于根据本专利技术的反胶束体系的酰基甘油可以从大多数动物并更优选从植物中分离。根据本专利技术使用的酰基甘油包括以下结构式(I)的单、二和三酰基甘油：其中：-R1是具有14至24个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基；-R2是具有2至18个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子；-R3是具有14至24个碳原子的直链或支链不饱和脂肪酸的酰基残基，或氢原子。根据特定实施方案，R1或R3，优选仅R1和R3之一，尤其是仅R1，代表油酸(C18∶1[顺]-9)的酰基残基。根据特定方面，R2具有18个碳原子，优选R2是油酸残基(油酰基团)，其双键(顺-6、7、9、11和13)的位置异构体之一或其异支链化(iso-branched)异构体之一。根据另一个特定方面，R1表示油酰基团。根据另一特定方面，R3是氢原子。根据另一特定方面，R2和R3是氢原子。按照常规，将选择含有本文档来自技高网...

【技术保护点】
至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合至少一种放射性核素和/或金属的化合物，用于治疗有需要的患者内与至少一种放射性核素或金属累积和/或过载关联的至少一种疾病。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.18 EP 14305217.31.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂是适合于螯合和/或多价螯合至少一种放射性核素和/或金属的化合物，用于治疗有需要的患者内与至少一种放射性核素或金属累积和/或过载关联的至少一种疾病。2.根据权利要求1的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。3.根据权利要求1的反胶束体系，用于螯合和/或多价螯合有需要的患者内的放射性核素和/或金属。4.根据权利要求3的反胶束体系，其中病理是威尔森氏症、血色素沉着症或由来自外源的金属累积引起的病理或症状。5.根据权利要求1至4任一项的反胶束体系，其中所述反胶束体系透粘膜施用，优选通过口腔粘膜组织施用。6.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇和水的反胶束体系，其中所述活性剂选自DTPA、双膦酸盐、普鲁士蓝、EDTA、曲恩汀、D-青霉胺、去铁胺、BAL、DMSA、DMPS、植酸、羟基吡啶酮(HOPO)、巯基乙酰三甘氨酸(MAG3)、螯合肽、其衍生物及其组合。7.根据权利要求6的反胶束体系，其中所述甾醇是谷甾醇。8.至少包含活性剂、酰基甘油、甾醇、卵磷脂、乙醇、水和至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·鲍尔，E·孔特，O·格雷米，L·米科利，J·F·安古洛莫拉，JC·莫雷尔，
申请(专利权)人：麦迪西斯医药公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR