本发明专利技术涉及到一种眼用溶液，包括：至少一种前列腺素；增溶剂；卡波姆型胶凝剂；卡波姆聚合抑制剂；共胶凝/共增溶剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及滴眼剂或眼用溶液，其中的有效成分包括至少一种前列腺素，所述溶液不包含抗菌剂，特别是季铵型抗菌剂(如苯扎氯铵)。更具体地，在本专利技术的正文中，已经开发出一种聚合物给药系统以允许前列腺素溶液与包含BAK的溶液一样有效，但不具有毒物学和过敏反应方面的缺点。
技术介绍
前列腺素为已知的以滴眼剂形式对人类或动物局部给药的用于治疗青光眼的有效成分。该配方的通常剂量为每眼每天一滴，应了解前列腺素还可与第二抗青光眼药物，例如β_受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂或α-肾上腺素能激动剂，结合使用。·前列腺素的第一个缺点为它们不是水溶性的，这就意味着在将其加入滴眼剂溶液前需要溶解步骤。此外，对配方设计师的另一个限制为提出一种在室温下随时间保持化学稳定的眼用溶液，在实际应用中保持化学稳定的时间为18至24个月。所述眼用溶液的另一个所需特性为它应与用于储存该溶液的包装保持稳定，尤其是塑料包装，如低密度聚乙烯(LDPE)。可能提出的最后一个限制是避免眼用溶液被抗菌剂污染，尤其是在多剂量包装中。然而，该问题可通过使用单剂量单元包装或用于该目的的专用系统(例如ΑΒΑΚ 或COMOD 系统)来解决。因此，至今市场上的多数前列腺素类眼用溶液包含防腐剂，该防腐剂除了其抗菌性质外，还保证了有效成分的溶解性以及部分保证其稳定性。该产品的一个实例为Pfizer以Xalatan 商标销售的产品，其中结合了拉坦前列腺素(Iatanoprost)和O. 02wt%的BAK。应指出，即使存在BAK，该滴眼剂在室温下仍不稳定并必须在约5°C的温度下冷藏。此外，Allergan公司以Lumiga丨Γ_商标销售的滴眼剂，结合了比马前列腺素(bimatoprost)和O.005wt% 的 BAK。然而，由于耐药性问题，很多文献不鼓励在眼科的长期治疗中，尤其是青光眼的情况下，使用抗菌性防腐剂，特别是BAK(关于这个问题,参见“The New Class of OphthalmicAgentsIHerej s how to choose the right prostaglandin for the each patient，，，J.James Thimons, 0. D. , F. A. A. 0. -Optometric Management, 2002 年 5 月 X因此现在公认抗微生物性防腐剂在长期使用中具有毒性，以至于今天存在这样的趋势，即通过在滴眼剂中尽量降低它们的浓度，或者更理想地将它们从配方中完全去除，来限制其使用。该问题在文件W097/29752中被顾及,例如,其中公开了使月jCremophor_1的非离子药剂代替BAK。在所提出的配方中，BAK的含量被限制为O. Olwt%,Cremophorx IiL的浓度为O. 05wt%o可以在市场上见到由Alcon销售的名为Travatan 的产品，其结合了曲伏前列腺素(Travoprost)、BAK 和Cremophor.' 还提出将聚山梨醇酯80 (polysorbate80)加入眼用溶液以部分降低BAK的浓度，这种情况例如为由Novarti s以RescuIa κ;商标销售的产品，其中将乌诺前列酮(unoprostone)与基于溶液O. 015wt%的BAK和聚山梨醇酯80的混合物结合。另一方面，文件US2004/0082660描述了不含BAK但包含拉坦前列腺素和聚山梨醇酯80的混合物的眼用溶液。因此，本专利技术需要解决的问题为开发一种至少符合以下条件的前列腺素类配方-其不包含抗菌性防腐剂；-其在溶液中在室温下随时间保持稳定(至少18至24个月)； -其与通常用于储存该配方的塑料包装相容，特别是LDPE包装；-其在实际应用中在降低眼内压(IOP)方面与包含BAK基质的产品一样有效。另一个目的为提出一种能有效流动以使用例如“注射-填充-密封”(单剂量单元)的无菌包装技术进行包装的配方。
技术实现思路
申请人:开发了一种新型给药系统，使前列腺素与报告包含BAK的前列腺素一样有效。BAK，以及更普遍的季铵分子，除了其防腐剂的作用外，具有所谓的“肥皂”效应，其提供有效成分分子对眼部组织更大的渗透性，但另一方面它们具有毒性作用(刺激、眼睛干涩、发炎等)。因此本专利技术开发的给药系统使用不同的作用机理提供了同样的渗透性和活性。在任何情况下，该给药系统都不具有传统的BAK型防腐剂的缺点。更准确地，本专利技术涉及一种眼用溶液，包括-至少一种前列腺素；-增溶剂；-卡波姆型胶凝剂；-卡波姆聚合抑制剂；-共胶凝/共增溶剂。如上所述，这种溶液优选不含抗菌性防腐剂，优选不包含季铵型抗菌性防腐剂，更优选不包含苯扎氯铵(BAK)。在说明书的其它部分，“抗菌性防腐剂”是指具有抗菌性质的防腐剂，即能够保护眼用溶液不被可能的微生物污染的化合物。本专利技术中所指的防腐剂不同于用于溶液的化学保存的防腐剂，后者例如抗氧化剂，如EDTA。所述溶液包含至少一种前列腺素作为其有效成分。在实际应用中，所述溶液具有至少一种前列腺素，且它们选自包括17-苯基-13，14-二氢三失碳前列腺素F2a异丙酯(拉坦前列腺素)、20-乙基前列腺素F2a、(+)_氟前列醇异丙酯(曲伏前列腺素)、17_苯基三失碳前列腺素F2a酰胺、17-苯基-13，14-二氢三失碳前列腺素F2a乙酰胺(比马前列腺素)、他氟前列腺素(taf luprost) F2a乙酰胺、比马前列腺素(游离酸)_d4、比马前列腺素_d4、拉坦前列腺素乙酰胺、13，14-二氢-15-酮-20-乙基前列腺素F2a (乌诺前列酮)、13，14-二氢-15-酮-20-乙基前列腺素F2a异丙酯(乌诺前列酮异丙酯)的组中。优选使用拉坦前列腺素。根据另一特征，前列腺素在所述溶液中的浓度在O. 002%至O. 15%(w/v)之间。通常，所述前列腺素可与第二有效成分结合，尤其是其它类型的抗青光眼药物，这样它们可以协同作用。例如，所述第二有效成分可以包括选自包括马来酸噻吗洛尔(timolol maleate)和氯化卡替洛尔(carteolol chloride)的组中的β_受体阻滞剂、例如选自包括多佐胺氯化物(dorzolamide chloride)的组中的碳酸酐酶抑制剂、或例如酒石酸溴莫尼定(brimonidine tartrate)的α -肾上腺素能激动剂。前列腺素和β _受体阻滞剂的组合的实例包括例如Xalacoms -Pfizer: 0. 005% 拉坦前列腺素 +0. 5% 噻吗洛尔，Ganfortli' -Allergan:0. 03% 比马前列腺素 +0. 5% 噻吗洛尔， DuoTravs -Alcon: O. 004% 曲伏前列腺素 +0. 5% 噻吗洛尔。在实际应用中，所述抗青光眼药物在所述溶液中的含量为0. 1%至0. 5%(w/v)之间。如上所述，该溶液需要含有能够溶解前列腺素的所谓的增溶剂。该增溶剂优选非离子型，优选具有表面活性性质。理想地，所述增溶剂为聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯(氢化乙氧基化蓖麻油或PEG-40氢化蓖麻油；CAS号61788-85-0)。另一种潜在的备选物为聚乙二醇(polyoxyl) 15轻基硬脂酸酯或聚乙二醇(macrogol) 15轻基硬脂酸酯(CAS号70142-3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：法布里斯·梅尔切尔，
申请(专利权)人：泰阿实验室，
类型：
国别省市：
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