本发明专利技术通常涉及治疗化合物的领域且更具体地涉及下式（I）的特定化合物（为了方便，在本发明专利技术中统称为“IP化合物”），其特别可用于治疗癌症，例如，由突变RAS表征（例如驱动）的癌症（“突变RAS癌症”）。本发明专利技术还涉及包含这种化合物的药物组合物、以及这种化合物和组合物在癌症如突变RAS癌症的治疗中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-二氢-1h-咪唑并 ...的制作方法
本专利技术通常涉及治疗化合物的领域，更具体地，涉及特定化合物(为了方便，在本文中统称为“ IP化合物”)，其特别可用于治疗癌症，例如，由突变RAS表征(例如驱动)的癌症(“突变RAS癌症”)。本专利技术还涉及包含这种化合物的药物组合物、以及这种化合物和组合物在癌症如突变RAS癌症的治疗中的应用。
技术介绍
在本文中引用了大量专利和出版物以便更全面地描述和公开本专利技术和本专利技术所属的技术状态。通过参考将这些参考文献的每一个全部并入本文中，使得其程度仿佛与通过参考将各单独文献具体和单独指出以并入本文中相同。在包含所附的权利要求书的本说明书中各处，除非需要另外说明，否则词“包含”及变形如“包括”和“含有”应被理解为含有如下含义包含所述的整数或步骤，或者整数或步骤的组，但是不排除任意其他整数或步骤，或者整数或步骤的组。必须注意，本说明书和所附的权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包含了所指对象的复数，除非在内容中明确地表明不是这样。因此，例如提及“药物载体”包括两种以上这种载体的混合物等。本文中经常将范围表示为从“约” 一个特定值和/或到“约”另一个特定值。当表示这种范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表示为近似值时，应理解，特定的值形成另一个实施方式。本专利技术包括可用于理解本专利技术的信息。不承认本文中提供的任意信息是现有技术或与要求的本专利技术相关，或者具体或暗示地引用的任何出版物是现有技术。癌症和RASRAS蛋白是小的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，其是生长因子、细胞因子和激素受体的下游。这些细胞表面受体激活称作鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GNEF)的蛋白，所述鸟嘌呤-核苷酸交换因子(GNEF)用⑶P代替RAS蛋白上的GTP，从而刺激RAS活化。称作GTP酶-激活蛋白(GAPs)的其他蛋白刺激RAS的固有GTP酶活性，从而促进GTP水解并将RAS返回至其失活的GDP结合状态。活化的RAS与几种效应蛋白结合，包括磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白激酶的RAF族、以及Ral鸟嘌呤-核苷酸交换因子。这些效应物又对控制细胞增殖、老化、存活和分化的信号通路的活性进行控制。在哺乳动物中存在三种RAS基因，称作HRAS、KRAS和NRAS，且它们提供重叠但不守恒的功能。RAS蛋白在癌症中也是重要的。20-30%的人体肿瘤在一个RAS基因中窝藏身体功能获得性突变。最通常地，它们涉及用于甘氨酸12(G12)、甘氨酸13(G13)和谷氨酰胺61 (Q61)的密码子，且这些突变通过不同的机理损害RAS的GAP刺激的固有GTP酶活性，从而将其陷入在活性GTP结合状态中，并使得可促进肿瘤形成。参见，例如，Downward, 2003 ；Young 等人，2009 和 Bos, 1989。权利要求1.一种化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物2.根据权利要求I所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物3.根据权利要求2所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物4.根据权利要求2所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物5.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-H、-Me、-F或-Cl。6.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-H或-Me。7.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-H。8.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-Me。9.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-F或-Cl。10.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-F。11.根据权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，-Ra独立地为-Cl。12.根据权利要求2所述的化合物，选自下列化合物(即，AA-01)及其药用盐、水合物和溶剂化物13.根据权利要求2所述的化合物，选自下列化合物(即，ΑΑ-02)及其药用盐、水合物和溶剂化物14.根据权利要求2所述的化合物，选自下列化合物(即，ΑΑ-03)及其药用盐、水合物和溶剂化物15.根据权利要求2所述的化合物，选自下列化合物(即，AA-04)及其药用盐、水合物和溶剂化物16.根据权利要求I所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物17.根据权利要求16所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化物18.根据权利要求16所述的化合物，选自下式的化合物及其药用盐、水合物和溶剂化19.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-H、-Me、-F或-Cl。20.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-H或-Me。21.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-H。22.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-Me。23.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-F或-Cl。24.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-F。25.根据权利要求16至18中任一项所述的化合物，其中，-Rb独立地为-Cl。26.根据权利要求16所述的化合物，选自下列化合物(S卩，BB-Ol)及其药用盐、水合物和溶剂化物27.根据权利要求16所述的化合物，选自下列化合物(S卩，BB-02)及其药用盐、水合物和溶剂化物28.一种组合物，包含根据权利要求I至27中任一项所述的化合物及药用载体、稀释剂或赋形剂。29.—种制备组合物的方法，包括将根据权利要求I至27中任一项所述的化合物与药用载体、稀释剂或赋形剂混合。30.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，用于通过治疗来对人体或动物体进行治疗的方法中。31.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，用于治疗癌症的方法中。32.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，用于治疗突变RAS癌症的方法中。33.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，用于治疗下述的方法中 胰腺癌；甲状腺(例如，滤泡状；未分化的乳头状)癌症；结直肠癌；精原细胞瘤；骨髓增生异常综合征(MDS);肺癌(例如，肺腺癌)；肝癌；白血病(例如，急性髓性白血病(AML));黑素瘤；膀胱癌；肾癌；乳腺癌，卵巢癌，胆管癌或神经胶质瘤。34.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物，用于治疗下述的方法中 突变RAS胰腺癌；突变RAS甲状腺(例如，滤泡状；未分化的乳头状)癌症；突变RAS结直肠癌 ’突变RAS精原细胞瘤；突变RAS骨髓增生异常综合征(MDS);突变RAS肺癌(例如，肺腺癌)；突变RAS肝癌；突变RAS血病(例如，急性髓性白血病(AML));突变RAS黑素瘤；突变RAS膀胱癌；突变RAS肾癌；突变RAS乳腺癌，突变RAS卵巢癌，突变RAS胆管癌或突变RAS神经胶质瘤。35.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。36.根据权利要求I至27中任一项所述的化合物在制备用于治疗突变RAS癌症的药物中的应用。37.根据权利要求I至27中任一项本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：卡洛琳·斯普林格，伊昂·尼库列斯库杜瓦斯，理查德·马莱斯，丹·尼库列斯库杜瓦斯，阿方索·赞姆邦，德尔菲娜·梅纳德，
申请(专利权)人：癌症研究技术有限公司，癌症研究协会皇家癌症医院，
类型：
国别省市：
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