用于治疗丙型肝炎的化合物制造技术

本发明专利技术提供10种具有碱性结构吡唑并[1,5-a]吡啶的具体化合物，包括它们的盐，及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治疗感染有HCV的那些患者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术大体上涉及新颖的式I、式II、式III、式IV和式V化合物，包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治疗感染有HCV的那些患者。本专利技术还涉及使用这些化合物的组合物和方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染约一亿七千万人一约为I型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些感染有HCV的个体中相当大的部分发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M. ;Walker, B.D. N.，Engl. J. Med.，2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断的氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的 广泛类似性，已将HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸序列和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。已表征了至少6种主要的基因型，且已描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型在世界范围内的分布是不同的，且HCV遗传异质性的临床重要性仍是难以确定的，尽管对基因型对发病和治疗的可能影响进行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度为约9500个核苷酸，且具有单一的可读框(ORF)，其编码由约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，该多蛋白在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶所裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋白酶的影响。据信第一种病毒蛋白酶为金属蛋白酶，且在NS2-NS3接合处进行裂解；第二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-端区域内的丝氨酸蛋白酶(也被称作NS3蛋白酶)，且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎发挥多种功能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A形成复合物，这是进行加工以在所有位点提高蛋白质水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B (也被称作HCV聚合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV 的复制中涉及所述酶。HCV NS5B 蛋白参见“Structural Analysis of the HepatitisC Virus RNA Polymerase inComplex with Ribonucleotides”，Bressanelli, S.等人，Journal of Virology, 2002，3482-3492 ;及 Defrancesco 和 Rice, Clinics in LiverDisease, 2003，7，211-242。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素与利巴韦林的组合，其在40%的患者中产生持续的效果(Poynard, T.等人，Lancet, 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果表明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S.等人，N. Engl.J. Med.，2000，343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化的α -干扰素与利巴韦林的组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。HCV-796为HCV NS5B抑制剂，其显示出在患者中降低HCV RNA水平的能力。当用所述化合物作为单一药物进行治疗时，病毒的RNA水平在给药期间短暂降低，然后反弹，但当与标准护理即干扰素和利巴韦林的一种形式联用时，病毒的RNA水平较大幅度地降低。由于在联用方案的长期给药过程中观察到肝毒性，因此该化合物的开发被搁置。美国专利7，265，152和相应的PCT专利申请W02004/041201A2描述了 HCV-796类化合物。权利要求1.权利要求I的化合物或其药用盐，所述化合物选自 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5- (6-甲氧基-2-甲基-5- (I-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 5-(6-(二氟甲氧基)-2-甲基-5-(1-苯基环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 5-(6-( 二氟甲氧基)-2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)吡啶-3-基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-N-甲基-5-(2-甲基-5-(1-(吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)吡啶-3-基)吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(I-(4-氟吡啶-2-基)环丙基氨甲酰基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(吡嗪-2-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺； 4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(5-(1-(4-羟基嘧啶-2-基)环丙基氨甲酰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺；和 4-氟-2- (4-氟苯基)-5- (4-甲氧基-2-甲基-5-(1-(哒嗪-4-基)环丙基氨甲酰基)苯基)-N-甲基吡唑并吡啶-3-甲酰胺。2.一种组合物，其包含权利要求I的化合物或其药用盐和药用载体。3.治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求I的化合物。全文摘要本专利技术提供10种具有碱性结构吡唑并吡啶的具体化合物，包括它们的盐，及使用所述化合物的组合物和方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性并可用于治疗感染有HCV的那些患者。文档编号C07D471/04GK102906089SQ201080066729 公开日2013年1月30日 申请日期2010年3月10日 优先权日2010年3月10日专利技术者R.普拉西托, J.F.卡多, J.A.本德, B.R.贝诺, K.格兰特-扬, 韩迎, P.赫瓦瓦萨姆, A.尼克尔, K.E.帕塞拉, 杨革新, L.S.丘帕克 申请人:百时美施贵宝公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：R普拉西托，JF卡多，JA本德，BR贝诺，K格兰特扬，韩迎，P赫瓦瓦萨姆，A尼克尔，KE帕塞拉，杨革新，LS丘帕克，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：
国别省市：