一种联苯双酯纳米混悬剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种联苯双酯纳米混悬剂，由联苯双酯和稳定剂溶液混合后经纳米研磨机研磨制成；所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆、吐温、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、磷脂、明胶、黄原胶、十二烷基硫酸钠和脱氧胆酸钠中的一种或几种。另外，本发明专利技术还公开了联苯双酯纳米混悬剂的制备方法以及其在药物制剂中的应用。本发明专利技术的联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的平均粒度为1000nm以下，显著提高了联苯双酯的溶解度，增加联苯双酯的溶出速率，进而提高了联苯双酯的口服生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及一种联苯双酯纳米混悬剂及其制备方法和应用。
技术介绍
联苯双酯(Bifendate),其化学名称4，4’ - 二甲氧基_5，6, 5，，6，- 二次甲氧基-2，2’ - 二甲氧羰基联苯。分子式为C2tlH18Oltl，分子量为418. 36，其化学结构式为 H3CQOCH3^=O O=^ H3CO-^ ^^ ^-OCH3 0V00V0本品为一种白色结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于甲醇和乙醇，易溶于氯仿，呈一定的脂溶性。联苯双酯是合成五味子丙素的中间体，为我国首创的用于治疗慢性，迁延性肝炎的常用药物。联苯双酯减轻四氯化碳所致的肝脏损害和谷丙转胺酶(ALT)升高。对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化。四氯化碳代谢转化为一氧化碳均有抑制作用，并能降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶II及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。亦可降低泼尼松诱导的肝脏ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝脏再生。联苯双酯的降酶作用并非直接抑制血清及肝脏ALT活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是肝组织损害减轻的反映，对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。对部分肝炎病人有改善蛋白代谢作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。联苯双酯极性小，几乎不溶于水，目前上市的剂型有普通片剂和滴丸。研究表明，联苯双酯的水溶性很差，口服后在胃肠道中破坏很少，吸收不良，口服后，70%经粪便排泄，吸收只有20% 30%，由此可见联苯双酯的生物利用度低，个体差异很大。目前已有各种方法来提高联苯双酯的生物利用度，如以下文献所述中国专利技术专利CN1586472A (公开号)中公开了 “联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺”，其专利技术涉及了一种联苯双酯口腔崩解片及其制备工艺，口腔崩解片可以在无水条件下服用并快速起效，从而改善患者的依从性。中国专利技术专利CN101548960A (公开号)中公开了 “高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法”，其专利技术涉及了一种高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法，将联苯双酯原料药和水性载体混合，通过熔融挤出技术，制备高溶出度的固体分散体。将得到的固体分散体粉碎过筛后与适当的辅料混合，填装于胶囊中，制得高溶出度联苯双酯胶囊。中国专利技术专利CN 101401788 A(公开号)中公开了“联苯双酯自乳化制剂及其制备方法”，其专利技术涉及了一种联苯双酯自乳化制剂及其制备方法，采用聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油的混合物或聚乙二醇-12-羟基-硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油的混合物为乳化剂制备了自乳化制剂。口服后在体内迅速自发乳化形成粒度在200nm以下的微小乳滴，提高了联苯双酯的溶解度和溶出速度，从而提高其生物利用度。中国专利技术专利CN 102048702 A (公开号)中公开了“一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法”，其专利技术涉及了一种联苯双酯纳米结晶制剂及其制备方法，采用微沉淀法结合微射流制备了纳米结晶混悬液，加入冻干保护剂后冷冻干燥制得纳米结晶。但是该方法的效率较低，不适合工业化生产。但上述方法还没有达到很好的改善联苯双酯溶出度和生物利用度的效果，目前仍需要提供一种方法以进一步改善联苯双酯的溶出度和生物利用度
技术实现思路
·本专利技术所要解决的技术问题在于针对上述现有技术的不足，提供了一种能够提高联苯双酯生物利用度的联苯双酯纳米混悬剂。本专利技术的联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的平均粒度为IOOOnm以下，显著提高了联苯双酯的溶解度，增加联苯双酯的溶出速率，进而提高了联苯双酯的口服生物利用度。为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是一种联苯双酯纳米混悬剂，其特征在于，由联苯双酯和稳定剂溶液混合后经纳米研磨机研磨制成；所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆、吐温、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、磷脂、明胶、黄原胶、十二烷基硫酸钠和脱氧胆酸钠中的一种或几种。上述的一种联苯双酯纳米混悬剂，所述联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的浓度为lmg/mL 400mg/mL ;所述联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯与稳定剂的质量比为20 : I 10。上述的一种联苯双酯纳米混悬剂，所述联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的浓度为200mg/mL ;所述联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯与稳定剂的质量比为20 5。上述的一种联苯双酯纳米混悬剂，所述联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的平均粒度为IOOOnm以下。另外，本专利技术还提供了一种制备上述联苯双酯纳米混悬剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤步骤一、将稳定剂分散于去离子水中，搅拌均匀得到稳定剂溶液；步骤二、将联苯双酯分散于步骤一中所述稳定剂溶液中，搅拌均匀得到粗混悬剂；步骤三、将步骤二中所述粗混悬剂置于含有研磨珠的研磨机中，以1500rpm 4000rpm的转速研磨30min 180min,得到联苯双酯纳米混悬剂。上述的方法，步骤三中所述研磨珠的材质为玻璃或氧化锆。进一步的，本专利技术还提供了一种上述联苯双酯纳米混悬剂在药物制剂中的应用。上述的应用，所述药物制剂为速释微丸；所述速释微丸由联苯双酯纳米混悬剂与稀释剂溶液混合均匀后，采用流化床包衣机将混合溶液层积于空白丸芯表面；所述速释微丸中联苯双酯与稀释剂的质量比为20 I 40，速释微丸中联苯双酯的质量百分含量为5% 20% ;所述稀释剂为蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、半乳糖、壳聚糖和十二烷基硫酸钠中的一种或几种；所述空白丸芯为蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯和乳糖丸芯中的一种或几种，空白丸芯的粒度为16 40目。上述的应用，所述层积过程中控制鼓风流量为45Hz 50Hz，喷枪喷气压力为I.Okgf/cm,喷液速度为 O. 5mT,/mi η O. 8mL/min。上述的应用，所述速释微丸中联苯双酯的质量百分含量为10% 20%。本专利技术与现有技术相比具有以下优点 I、本专利技术的联苯双酯纳米混悬剂中联苯双酯的平均粒度为IOOOnm以下，显著提高了联苯双酯的溶解度，增加联苯双酯的溶出速率，进而提高了联苯双酯的口服生物利用度。2、本专利技术的联苯双酯纳米混悬剂制备方法简单，易于实现，制备的联苯双酯纳米混悬剂对体内的黏膜组织具有黏附性，可以通过延长药物在体内的滞留时间而提高药物的生物利用度。3、由于纳米混悬剂在长期贮存过程中，物理稳定性差，通常需要进一步将纳米混悬剂固化，常用的方法有喷雾干燥和冷冻干燥，得到的干燥粉末流动性差，吸湿性强，在进一步加工成片剂和胶囊剂的过程中存在很大困难。而且由于生产效率低，这两种方法不适合工业化生产。本专利技术使用流化床采用液相层积技术，将纳米混悬剂层积在具有一定粒度范围的空白丸芯上，制备成速释微丸，很好的实现了联苯双酯纳米混悬剂的固化，提高了药物的稳定性。4、本专利技术的联苯双酯速释微丸的溶出速度明显高于市售联苯双酯滴丸，其药时曲线下面积(AUC)为滴丸的I. 66倍，说明本专利技术的联苯双酯速释微丸的生物利用度明显高于市售联苯双酯滴丸。下面结合附图和实施例，对本专利技术的技术方案作进一步的详细描述。附图说明图I为本专利技术实施例I制备的联苯双酯纳米混悬剂干燥后形成的纳米结晶的扫描电镜照片。图2为市售联苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种联苯双酯纳米混悬剂，其特征在于，由联苯双酯和稳定剂溶液混合后经纳米研磨机研磨制成；所述稳定剂为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、多元醇型非离子表面活性剂、聚氧乙烯型非离子表面活性剂、泊洛沙姆、吐温、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、磷脂、明胶、黄原胶、十二烷基硫酸钠和脱氧胆酸钠中的一种或几种。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，王亚轩，
申请(专利权)人：西安德天药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：