一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法。该纳米混悬剂由活性成分西罗莫司纳米颗粒、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇与水组成，其中的西罗莫司纳米颗粒平均粒径小于400nm，浓度为0.5‑3mg/mL，乙醇体积含量为1.5‑2.5％。纳米混悬剂制备方法为反溶剂重结晶法，将西罗莫司乙醇溶液加入到辅料水溶液中并剧烈混合，即可制备得到纳米混悬剂。本发明专利技术提供的纳米混悬剂，其中的乙醇不需再去除处理，可直接用于成品的灌装，适合儿童服用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂，特别涉及一种免疫抑制药物西罗莫司的纳米混悬剂及其制备方法，属药品领域。
技术介绍
西罗莫司是一种新型强效亲脂性三烯含氮大环内酯抗生素类免疫抑制剂。作为第三代免疫抑制剂，对外周血单核细胞有效抗增殖作用比环孢素强50-500倍。由于肾毒性低，作为肾移植抗排斥药，于1999年10月在美国首次上市。同时西罗莫司还具有镇痛、抗真菌、抗炎和抗肿瘤等作用。国外市售的西罗莫司制剂有口服液和纳米结晶片两种，其中口服液以Phosal50PG(磷脂酰胆碱，PEG，甘油一酯，甘油二酯、乙醇1.5％～2.5％，大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)为溶液，在人体内的生物利用度约为14％，且具有明显的个体差异。口服液在口服给药后，当遇到水性介质的消化道，药物可从制剂的溶液中快速析出，在药物被吸收以前，可形成较大的药物固体粒子。这些粒子，可能形成的粒径比较大，其本身很难通道消化道直接吸收，尽管溶液剂处方中存在大量的表面活性剂吐温80，可以阻滞药物在消化道水性介质中析出，并可以在一定程度上促进消化道对药物粒子的吸收，但西罗莫司人体生物利用度还是偏低。与口服溶液相比，西罗莫司纳米结晶片剂的生物利用度提高了约21％，这是由于西罗莫司纳米颗粒(平均粒径小于400nm)在胃肠道中的饱和溶解度较西罗莫司大颗粒高，溶出速率也快，这将促进西罗莫司的吸收。但是该纳米结晶片剂制备工艺繁琐，先长时间采用湿法研磨技术，制备出均一纳米混悬剂，然后再采取多层包衣技术将纳米混悬剂喷洒在空白素片上，最后再包糖衣，导致整个生产成本较高，设备投资较大，关键控制点多，且不能做到均一稳定连续生产。此外，纳米结晶片由于是固体制剂，在儿童顺应性方面存在较大弊端。因此亟需开发一种制备工艺简单、生产成本低、生物利用度高，且适合儿童服用的西罗莫司口服纳米混悬剂。关于西罗莫司纳米研究的文献大都是关于载药纳米粒、脂质体、自乳化系统等，但没有关于西罗莫司口服纳米混悬剂的文献报道。对于药物纳米混悬剂来说，其制备方法主要有研磨法、高压均质法和液相沉淀法，前两种方法是采用物理方法，将原料大颗粒破碎成纳米颗粒，存在耗时长、成本高、易金属残留、对设备要求高等问题，而反溶剂重结晶法为一种物理化学方法，先将药物溶解在与水混溶的溶剂里，然后再与水溶液混合，通过控制相关条件就可以制备出纳米混悬剂，整个过程简单快捷、可连续生产，但也存在有机溶剂添加的问题，使得纳米混悬剂需要进一步后续处理去除有机溶剂，导致整个制备步骤繁琐，生产成本陡增，难以放大和连续制备。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种一步制备西罗莫司纳米混悬剂及其制备方法。本专利技术的西罗莫司纳米混悬剂，由活性成分西罗莫司、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇、水制备而成，在制备过程中，各组分的含量如下：西罗莫司的含量为0.05-0.3％，表面活性剂的含量为0.1-5％，助悬剂的含量为0.5-10％，甜味剂的含量为1-20％，防腐剂的含量0.05-0.5％，乙醇的含量为1.5-2.5％，其余为水，其中所述含量中的百分比为质量体积百分比，如：1g质量的原料存在于100ml体积的溶液中。所得西罗莫司纳米混悬剂中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm。其中，所述表面活性剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、油酸、油酸钠、胆酸，胆酸钠，去氧胆酸，去氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、司盘、卵磷脂、豆磷脂、聚乙二醇的一种或几种；其中，所述助悬剂选自：甘油、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种混合物；其中，所述甜味剂选自：蔗糖、AK糖、糖精钠、纽甜、甜蜜素、甜蜜糖、甜叶菊素、山梨醇、木糖醇中的一种或几种；其中，所述防腐剂选自：山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、醋酸洗必泰、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠中的一种或几种。本专利技术的西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，步骤如下：(1)将西罗莫司或与防腐剂一起溶于乙醇，形成药物的乙醇溶液；(2)将表面活性剂、助悬剂、甜味剂或与防腐剂一起溶解于水中，形成水溶液；(3)将药物的乙醇溶液加入到水溶液中混合，经反溶剂重结晶后，得到西罗莫司纳米混悬剂。本专利技术的西罗莫司纳米混悬剂的制备方法，采用反溶剂重结晶法，形成的纳米混悬剂中乙醇含量低，无需乙醇再去除，简单快捷，一步成型。本专利技术的技术核心是，在保证乙醇含量不高于2.5％的条件下，将乙醇溶液与不少于39倍体积量的水溶液混合，并控制结晶条件，如温度、药物浓度、表面活性剂与助悬剂浓度、混合方式与强度等，使药物晶核快速形成，并使其生长受到抑制，得到粒径小、粒度均一、分散稳定性好的西罗莫司纳米混悬剂。经过对制备条件和配方组成的筛选，本专利技术意外的发现本专利技术最优选的西罗莫司纳米混悬剂，各组分的含量如下：将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将油酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、甜蜜素和山梨酸室温下溶于1500mL水，再加水定容至1960mL水，经0.22μm滤膜过滤，得辅料水溶液。最后将西罗莫司溶液倒入辅料水溶液中，高速匀浆机20000rpm搅拌一分钟，即得西罗莫司纳米混悬剂。以下通过实验数据进一步说明本专利技术的有益效果：1、本专利技术的西罗莫司纳米混悬剂药代动力学特性实验介绍SD大鼠，雄性，6-7周，分成西罗莫司原料药混悬剂给药组和纳米混悬液给药组，每组各6只。口服灌胃给药，给药体积mL/kg，给药浓度2mg/mL，采用颈静脉插管取血。给药前及给药后5、15、30min，以及1、2、4、9、24h。采血量300uL，用2.0％EDTA抗凝后，将血液以4000rpm离心10min，取血浆约150uL，HPLC分析。实验结果西罗莫司药代动力学特性结果如表1所示。结果表明，西罗莫司纳米混悬剂较原料混悬剂，半衰期明显增加，达峰时间有所延长，体内暴露量提高了约2倍，血药浓度详见图2。结果充分说明，西罗莫司纳米混悬剂具有更高的生物利用度。表1西罗莫司药代动力学特性2、本专利技术的西罗莫司纳米混悬剂动物药效实验EAE造模方法首先将SJL/J成年雌性小鼠(6-8周龄，18-22克)分成空白对照组、EAE模型组、EAE模型组+实施例3给药组、以及EAE模型组+西罗莫司原料药混悬剂(浓度及辅料同实施例3)给药组，每组各10只。造EAE模型：先将MOG35-55多肽溶于无菌PBS中，配制浓度为2mg/mL，再与等量含有4mg/mL结核杆菌的完全弗氏佐剂涡旋混匀，并用注射器反复抽打制成均匀分散的免疫抗原。实验组每只小鼠颈部皮下注射免疫抗原100μL，左右后肢各皮下注射免疫抗原50μL，同时腹腔注射百日咳毒素0.2μg/只。造模第2天再次腹腔注射百日咳毒素0.2μg/只。给药方式设定给药量为100mg/kg/d，从免疫第0天开始每天灌胃给药1次；空白对照组和EAE模型组每天灌服等体积的生理盐水。连续给药30天。检测指标一般行为学的观察每日观察小鼠的一般行为学，并测定小鼠体重随造模及给药时间的变化。采用Kono5分法评价标准：(1)不发病记为0分；(2)尾巴无力、脱垂行走，记为1分；(3)轻微本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种西罗莫司纳米混悬剂，由活性成分西罗莫司、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇、水制备而成，在制备过程中，各组分的含量如下：西罗莫司的含量为0.05‑0.3％，表面活性剂的含量为0.1‑5％，助悬剂的含量为0.5‑10％，甜味剂的含量为1‑20％，防腐剂的含量0.05‑0.5％，乙醇的含量为1.5‑2.5％，其余为水，所得西罗莫司纳米混悬剂中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm。

【技术特征摘要】
1.一种西罗莫司纳米混悬剂，由活性成分西罗莫司、表面活性剂、助悬剂、甜味剂、防腐剂、乙醇、水制备而成，在制备过程中，各组分的含量如下：西罗莫司的含量为0.05-0.3％，表面活性剂的含量为0.1-5％，助悬剂的含量为0.5-10％，甜味剂的含量为1-20％，防腐剂的含量0.05-0.5％，乙醇的含量为1.5-2.5％，其余为水，所得西罗莫司纳米混悬剂中，西罗莫司纳米颗粒的平均粒径小于400nm。2.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述表面活性剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、油酸、油酸钠、胆酸，胆酸钠，去氧胆酸，去氧胆酸钠、泊洛沙姆、吐温、司盘、卵磷脂、豆磷脂、聚乙二醇的一种或几种。3.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述助悬剂选自：甘油、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、枸橼酸钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的一种或几种混合物。4.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述甜味剂选自：蔗糖、AK糖、糖精钠、纽甜、甜蜜素、甜蜜糖、甜叶菊素、山梨醇、木糖醇中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，其中，所述防腐剂选自：山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、醋酸洗必泰、尼泊金甲酯、尼泊金甲酯钠、尼泊金乙酯、尼泊金乙酯钠、尼泊金丙酯、尼泊金丙酯钠中的一种或几种。6.根据权利要求1所述的西罗莫司纳米混悬剂，其特征在于，制备中各组分的含量如下：将西罗莫司原料药在室温条件下溶于40mL乙醇，经0.22μm滤膜过滤，得西罗莫司溶液。然后将油酸钠、泊洛沙姆、聚乙烯醇、甜...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶秀梅，张志兵，
申请(专利权)人：北京诺康达医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11