一种曲贝替定的纳米乳及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种曲贝替定的纳米乳及其制备方法。具体而言，本发明专利技术涉及的曲贝替定的纳米乳中的纳米乳包含增溶剂与乳化剂，该纳米乳提高了曲贝替定在药物制剂的制备及储存过程中的稳定性。

A nano emulsion made from Qu Ding and preparation method thereof

The present invention relates to a nanoemulsion of the formula, and a process for its preparation. Specifically, the nanoemulsion contained in the nanoemulsion of the present invention comprises a solubilizing agent and an emulsifier, which improves the stability of the preparation and storage process of the drug formulation.

【技术实现步骤摘要】
一种曲贝替定的纳米乳及其制备方法
本专利技术涉及一种曲贝替定纳米乳及其制备方法。
技术介绍
曲贝替定(海鞘素743，简写ET-743或ET743)是从海生的被囊动物中分离的的四氢异喹啉生物碱，具体结构如下。其抗肿瘤活性主要是通过自身形成亚胺正离子或类似中间体对DNA进行烷基化修饰来实现的(Chem.Rev.2002,102,1669)，ET-743对乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、黑色素癌、骨肉瘤和前列腺癌等有抑制活性，是一种新颖的能与DNA结合的抗癌药物。海鞘素-743由西班牙法马马(PharmMar)公司开发，于2007年在欧盟批准上市的作为治疗软组织肉瘤的罕见药，用于治疗传统化疗无效的晚期软组织肉瘤患者。ET-743是一种复杂的化合物，具有有限的水溶性，将调节溶液pH值至4，可以增加ET-743在水中溶解度。但是，ET-743在生物相容的形式和制剂中的稳定性，是难以预测和实现的。因此，制备一种稳定、有效的ET-743制剂对于本领域的技术人员是一种挑战。曲贝替定中主要的杂质为ET-743、ET-745、ET-759B及ET-789A(SynthesisofNaturalEcteinascidins(ET-729,ET-745,ET-759B,ET-736,ET-637,ET-594)fromCyanosafracinB，JournalofOrganicChemistry200368(23)第8859-8866页)，其中杂质ET-701为制剂冻干过程和储藏中主要杂质，为水解产物；杂质ET-745为曲贝替定被还原产物，其结构分别如下：WO0069441公开了一种无菌的冻干制剂，含有ET-743、甘露醇和磷酸盐缓冲剂。该冻干制剂可以重构和稀释用于静脉注射。然而，该制剂在冰箱和室温下长期贮存不稳定，必须避光保存于-15至-25℃。CN102018714A公开了一种冻干的ET-743组合物，主要含有ET-743及二糖，其中二糖选自乳糖、海藻糖、蔗糖、和它们的混合物。该专利技术通过加入二糖来减少冻干过程中杂质ET-701的产生从而达到提供一种ET-743的稳定的剂型的目的。但是在实际应用过程中有的患者对乳糖耐受，且该专利技术并没有提供新的方法来解决ET-743在水中溶解性差及性质不稳定的问题。此外，这些制剂在40℃/70％RH的加速条件下储藏3个月时仍然显示出大量的活性成分降解，暗示该制剂如果长期储存，仍然不太稳定。需要提供一种的组合物，来解决现有制剂跟制备方法不能达到或者不能完全解决的问题，包括曲贝替定的稳定性及溶解性，曲贝替定制剂的实施方案应该优选显示有利的冷冻干燥特性。纳米乳又称微乳，是由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂等自发形成粒径为1～100nm的透明或半透明均一分散体系。纳米乳具有多种其它制剂不可比拟的优点：1)纳米乳为各向同性的透明液体，属于热力学稳定系统；2)纳米乳具有脂溶性的内核，可以包载疏水性药物，提高药物的溶解度，减少药物在体内的酶解，也可以提高药物在贮存过程中的稳定性；3)可以提高胃肠道对药物的吸收，从而提高药物的生物利用度。因此，纳米乳作为一种新型的药物载体而受到了广泛的研究。
技术实现思路
本专利技术的目的是为提供一种曲贝替定的纳米乳及该纳米乳的制备方法。本专利技术同时提供了含有曲贝替定纳米乳的组合物，该组合物可以为乳剂形式也可以为冻干制剂形式。采用纳米乳技术提高了曲贝替定的溶解性，同时由于脂溶性的内核包裹药物，减少了曲贝替定与水跟空气的接触，提高了其在制剂过程及成药后贮存的稳定性。为实现上述目的，本专利技术公开的技术方案为：本专利技术提供了一种曲贝替定的纳米乳，包含增溶剂和乳化剂。本专利技术提供的曲贝替定的纳米乳中增溶剂选自天然油脂、合成油脂的一种或几种。本专利技术提供的曲贝替定的纳米乳中乳化剂可以选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80，泊洛沙姆188，卵磷脂，油酸钠，司盘20，吐温20，聚氧乙烯单硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯400单月桂酸酯，聚氧乙烯400单硬脂酸酯，聚氧乙烯400单油酸酯，聚氧乙烯月桂醇醚，聚氧乙烯十六醇醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯壬烷基酚醚，聚氧乙烯辛基苯基醚，聚氧乙烯月桂醇醚，优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188、吐温20和吐温80，更优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和卵磷脂。本专利技术提供的曲贝替定的纳米乳中，曲贝替定与增溶剂的质量比1:10000～1:1，优选1:1000～1:10，更优选1:500～1:100。本专利技术提供的曲贝替定的纳米乳中，增溶剂与乳化剂的质量比选自1:0.02～1:100，优选1:0.1～1:20，更优选1:1～1:10。本专利技术的曲贝替定的纳米乳中使用天然油脂时，所述天然油脂可选自用大豆油、霍霍巴油、橄榄油、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、葵花籽油、鱼油，优选选自大豆油、椰子油、橄榄油和鱼油。当使用合成油脂时，所述合成油脂可选自中链甘油酸酯、棕榈酸异辛酯、棕榈酸异辛酯、棕榈酸异丙酯，优选中链甘油酸酯。本专利技术提供的曲贝替定的纳米乳中的增溶剂优选天然油脂和合成油脂组合，例如注射用大豆油/中链甘油酸酯、橄榄油/中链甘油酸酯，椰子油/中链甘油酸酯，鱼油/中链甘油酸酯等。在优选的实施方案中，所述天然油脂与合成油脂的比例为1:100～1:0.02，优选1:20～1:0.2，更优选1:10～1:1。本专利技术的曲贝替定的纳米乳中增溶剂与乳化剂可以选自如下组合：大豆油/中链甘油酸酯/15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯,橄榄油/中链甘油酸酯/卵磷脂E80，椰子油/中链甘油酸酯/泊洛沙姆188，鱼油/中链甘油酸酯/吐温80。本专利技术的曲贝替定的纳米乳的粒径为10～100nm，优选10～50nm，更优选20～50nm，最优选20～40nm。本专利技术的纳米乳可由以下方法制备得到：1)取乳化剂和增溶剂，成油相；2)将水和油相混合，形成胶束；3)向胶束中加入曲贝替定，得到初乳；4)向初乳中加入适量水。本专利技术公开的曲贝替定的纳米乳可以形成组合物，该组合物还包含缓冲剂、渗透压调节剂及另外一种赋形剂。本专利技术公开的组合物中的另外一种赋形剂可以选自甘露醇、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、果糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、右旋糖酐、羟乙基淀粉、羟丙基-β环糊精等，优选甘露醇和蔗糖。赋形剂的含量选自0.01％～50％(w/v)，优选0.1％～20％(w/v)，更优选1％～10％(w/v)。本专利技术公开的组合物中的缓冲剂可以选自磷酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、醋酸盐缓冲剂、甘氨酸/盐酸缓冲剂、邻苯二甲酸盐缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、乳酸盐缓冲剂、琥珀酸盐缓冲剂、酒石酸盐缓冲剂，优选磷酸盐缓冲剂。缓冲盐的含量选自0.01％～2％(w/v)，优选0.05％～1％(w/v)，更优选0.1％～0.5％(w/v)。本专利技术公开的组合物中曲贝替定的浓度选自0.001mg/mL～10mg/mL，优选0.01mg/mL～0.61mg/mL，更优选0.1mg/mL～0.4mg/mL。本专利技术公开的曲贝替定的组合物中增溶剂的含量选自0.1％～50％(w/v)，优选0.2％～20％(w/v)，更优选0.5％～5％(w/v)。本专利技术公开的曲贝替定的组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种曲贝替定的纳米乳，包含增溶剂和乳化剂。

【技术特征摘要】
2015.12.15 CN 20151093473371.一种曲贝替定的纳米乳，包含增溶剂和乳化剂。2.根据权利要求1中所述的纳米乳，其特征在于所述的增溶剂选自天然油脂、合成油脂的一种或几种。3.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于所述乳化剂选自15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、吐温80，泊洛沙姆188，磷脂E80，油酸钠，司盘20，吐温20，聚氧乙烯单硬脂酸酯，聚氧乙烯硬脂酸酯，聚氧乙烯40硬脂酸酯，聚氧乙烯400单月桂酸酯，聚氧乙烯400单硬脂酸酯，聚氧乙烯400单油酸酯，聚氧乙烯月桂醇醚，聚氧乙烯十六醇醚，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯烷基酚，聚氧乙烯脂肪醇醚，聚氧乙烯壬烷基酚醚，聚氧乙烯辛基苯基醚，聚氧乙烯月桂醇醚，优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、磷脂E80、泊洛沙姆188、吐温20和吐温80，更优选15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、磷脂E80和吐温80、泊洛沙姆188。4.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于曲贝替定与增溶剂的质量比为1:10000～1:1，优选1:1000～1:10，更优选1:500～1:100。5.根据权利要求1所述的纳米乳，其特征在于增溶剂与乳化剂的质量比为1:0.02～1:100，优选1:0.1～1:20，更优选1:1～1:10。6.根据权利要2所述的纳米乳，其特征在于所述增溶剂为天然油脂和合成油脂的混合物，其中天然油脂与合成油脂的质量比为1:100～1:0.02，优选1:20～1:0.2，更优选1:10～1:1。7.根据权利要求2所述的纳米乳，其特征在于所述的天然油脂选自用大豆油、霍霍巴油、橄榄油、甜杏仁油、椰子油、蓖麻油、葵花籽油、鱼油，优选选自大豆油、椰子油、橄榄油和鱼油。8.根据权利要求2所述的纳米乳，其特征在于所述的合成油脂选自中链甘油酸酯、棕榈酸异辛酯、棕榈酸异辛酯、棕榈酸异丙酯，优选中链甘油酸酯。9.根据权利要求2所述的纳米乳，其特征在于所述增溶剂选自大豆油/中链甘油酸酯、橄榄油/中链甘油酸酯、椰子油/中链甘油酸酯、鱼油/中链甘油酸酯。10.根据权利要求8所述的纳米乳，其特征在于所述纳米乳中增溶剂与乳剂为选自如下的组合：大豆油/中链甘油酸酯/15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯,橄榄油/中链甘油酸酯/卵磷脂E80，椰子油/中链甘油酸酯/泊洛沙姆1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙琼，邵长丽，简彤，刘凯，史海贤，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32