对乙酰氨基酚组合物制造技术

本发明专利技术描述了一种液体可注射的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚，羟乙基淀粉和至少一种等渗剂。而且，本发明专利技术涉及一种用于预防和治疗疼痛和发热的药物组合物，该药物组合物包含所述可注射的组合物。而且，本发明专利技术涉及一种生产该组合物的方法以及包含所述液体可注射的组合物的容器。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种液体可注射的组合物，该组合物包含对乙酰氨基酚，羟乙基淀粉和至少一种等渗剂。而且，本专利技术涉及一种用于预防和治疗疼痛和发热的药物组合物，该药物组合物包含所述的可注射的组合物。而且本专利技术涉及一种生产该组合物的方法以及一种包含所述液体可注射的组合物的容器。
技术介绍
已公知多年的是，在水分存在的情况下，且特别是在水溶液中对乙酰氨基酚(扑热息痛)可被水解为对氨基苯酚，随后该对氨基苯酚可自身转化为奎宁-亚胺。当温度升高且暴露于光时扑热息痛分解的量增加。而且，扑热息痛在水溶液中的不稳定性作为溶液pH的函数已经被广泛地被描述。因此，根据出版物 “Stability of aqueous solution of N-acetyl-p-aminophenol (N-乙酰基-对氨基苯酚的水溶液的稳定性)，，(Koshy K. T.和Lach J. I. J. Pharm.Sci.，50(1961)，pp. 113-118)，水溶液中的扑热息痛不稳定的，该事实主要与酸性和碱性环境中的水解关联。该分解过程在PH接近6时是最小的。除了水解，扑热息痛分子单独地经历另一种分解，该分解涉及奎宁-亚胺的形成，该奎宁-亚胺可容易地聚合并产生含氮聚合物。这些聚合物以及特别是那些衍生于N-乙酰基-对苯醌-亚胺(NAPBQI)的物质已经被进一步描述为扑热息痛的有毒的代谢物，该代谢物明显具有细胞毒和溶血的作用。本领域中且考虑到质量控制需要药物从业规则的细节，扑热息痛在水溶液中的稳定性因此为不足的且不能允许配制用于注射的液体药物组合物。因此，尚未实现成功地制备用于胃肠外给药的基于扑热息痛的液体药物配方。已进行了多个试验来减缓扑热息痛在水溶液中的分解。在一些工作中，加入EDTA用于降低扑热息痛的分解率。US-6, 028, 222描述了一种主要由分散于水性介质中的对乙酰氨基酚组成的液体配方，该液体配方包含缓冲剂和至少一种选自自由基清除剂和自由基拮抗剂的组分。为了防止降解，通过向该水性配方中通入水不溶性的惰性气体(例如氮气)来对该对乙酰氨基酚溶液脱氧。W0-A1-2004/071502公开了一种扑热息痛的可注射的液体药物配方，该药物配方包含扑热息痛，水性溶剂、PKa在4. 5和6. 5之间的缓冲剂，等张剂以及扑热息痛二聚体。该扑热息痛二聚体用作该包含扑热息痛的水性配方的稳定剂。W0-A2-2009/047634公开了一种包含200至1400mg对乙酰氨基酚，和200至IOOOOmg甘露醇的对乙酰氨基酚的水性配方。为了使该配方稳定并免于降解，使用了聚乙烯吡咯烷酮(povidon)以及磷酸二氢钠。EP-Al-I 992 334公开了一种对于氧化稳定的液体配方,该配方包含扑热息痛和水溶剂，其中该配方特征为PH在5. O和6. O之间且氧浓度低于2ppm。因此描述的配方必然需要脱氧步骤以使该扑热息痛配方稳定。EP-Al-I 752 139公开了一种液体的、水性的配方，该配方包含扑热息痛和抗氧化齐IJ，该抗氧化剂选自抗坏血酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸和含SH基的稳定剂。而且需要保持氧浓度低于Img/1。EP-Al-I 465 663公开了一种随时可用的药用扑热息痛注射溶液，该注射溶液可通过将扑热息痛与水、丙二醇(作为唯一的共溶剂)和柠檬酸盐缓冲剂混合，并通过从70°C至130°C加热所述溶液而获得。该扑热息痛配方必需有机溶剂例如丙二醇。而且，EP-Al-I094 802还公开了一种包含扑热息痛以及乙醇和聚乙二醇的药物组合物。EP-Al-I 889 607公开了一种可注射的液体扑热息痛配方。为了防止扑热息痛在水性配方中的降解，建议使用抗氧化剂例如甲醒亚砜钠(sodium formaldehydesulfoxide).然而，甲醛亚砜钠导致一定量的硫化钠的释放，硫化钠实际上是一种有机相关的偏硫化物(metasulfide)。已知硫化物引起问题并且众所周知许多人发生过敏反应和/ 或超敏反应是由于存在硫化物衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种包含对乙酰氨基酚的药物组合物，其中该对乙酰氨基酚在抗氧化和水解稳定性方面具有提高的长时间稳定性。而且，提供了一种生产扑热息痛配方的方法，该配方可容易地制备因为不需要脱氧化步骤且对乙酰氨基酚在室温可容易地溶解于水中。已经令人惊讶地发现上述的问题可通过液体可注射组合物解决，该组合物包含a)对乙酰氨基酚，b)羟乙基淀粉，和c)至少一种等渗剂。具体实施例方式扑热息痛(对乙酰氨基酚)为广泛使用的非处方止痛剂(疼痛缓解剂)和解热药(发热减轻剂)。它通常用于缓解发热，头痛和其他轻微的疼痛和痛苦且为多数的感冒和流感治疗药中的主要成分。与非类固醇类消炎药(NSAIG)和麻醉性镇痛剂组合，扑热息痛还用于治疗更严重的疼痛(例如癌症或手术后疼痛)。对乙酰氨基酚的系统IUPAC名称为N- (4-羟苯基)乙酰胺。本专利技术的液体可注射的组合物优选包含对乙酰氨基酚，其浓度范围为O. 05至5. O重量百分比，更优选为O. 5至3. O重量百分比且特别为O. 8至I. 8重量百分比，其中所涉及的量为基于该组合物的总重量。本专利技术的液体可注射的组合物的另一主要成分为羟乙基淀粉。已经令人惊奇地发现羟乙基淀粉显著地增加了对乙酰氨基酚在溶液特别是在水溶液中的溶解率。因此在对乙酰氨基酚配方中羟乙基淀粉的存在增加了对乙酰氨基酚的溶解度，并且因此可能在低温，即在5至50°C的温度，优选为15至40°C且更优选18至30°C将对乙酰氨基酚快速溶解于水性配方中。因为有可能在低温将对乙酰氨基酚溶解于水性配方中，因此在生产工艺中水解的程度和氧化产物的度可显著减少。而且，羟乙基淀粉的存在显著减少了包含对乙酰氨基酚的水性配方的降解，该水性配方储存于空气或在对氧气为半透性的容器中。因此，本专利技术的液体可注射的组合物不需要脱氧且，尤其是，不需要在氮气气氛下储存。羟乙基淀粉(HES)为公知的合成的胶体。在世界范围内，当前使用不同的HES制剂作为胶体体积替代物，它们的主要区别在于它们的分子量而且还有它们与羟乙基醚化的程度，并且还有其他参数。这类物质的最熟知的代表为所谓的羟乙基淀粉(Hetastarch) (HES450/0.7)和五羟淀粉(Pentastarch) (HES200/0. 5)。后者是当前最广泛的“标准HES”。此夕卜，HES200/0. 62和HES 70/0. 5发挥次要的作用。关于分子量的说明信息以及关于其他参数的说明信息为平均数量，其中分子量说明基于重均分子量(Mw)，以道尔顿表示(例如对于HES200，000)或更简短地用千道尔顿(例如，对于HES 200)。与羟乙基醚化的程度以摩尔取代MS表征(例如为O. 5，例如以HES 200/0. 5 ；MS=羟乙基对脱水葡萄糖单元的平均摩尔比)或通过取代程度表征(DS=单羟乙基化葡萄糖或多羟乙基化葡萄糖对总脱水葡萄糖单元的比)。根据它们的分子量，在临床应用中的HES溶液被分类为闻分子量(450kD),中分子量(200-250kD)和低分子量(70-130kD)制剂。 本专利技术的羟乙基淀粉受摩尔取代MS的影响。摩尔取代MS定义为每个脱水葡萄糖单兀的平均轻乙基数(Sommermeyer 等，Krankenhau本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.04.14 EP 10159870.41.一种液体可注射的组合物，包含 a)对乙酰氨基酚， b)羟乙基淀粉，和 c)至少一种等渗剂。2.如权利要求I所述的组合物，其特征在于，所述组合物还包含缓冲剂，所述缓冲剂优选选自基于乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐及其混合物的缓冲剂。3.如权利要求I或2所述的组合物，其特征在于，所述组合物的pH值的范围为4至8，优选4. 5至6. 5，更优选为5. O至6. O。4.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物为水性的。5.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述等渗剂为具有2至10个碳原子的脂族多羟基烷醇，优选选自甘露醇、果糖、葡萄糖、葡糖酸内酯、葡糖酸盐及其混合物。6.如前述权利要求中至少一项所述的组合物，其特征在于，所述等渗剂为甘露醇。7.—...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝哈尔·胡安·吉尔，加西亚·赫苏斯·伊格莱西亚斯，
申请(专利权)人：贝朗医疗有限公司，
类型：
国别省市：