本发明专利技术公开了一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，属于化工医药领域。制备步骤为：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯（GCLE）、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液在二氯甲烷、丙酮和水混合体系中，同时发生季膦化和乙烯基化反应，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；按照已知的方法脱除7-氨基和4-羧基保护基，可制备头孢克肟和头孢地尼母核7-AVCA。分离得到的含有碘化钠和过量甲醛的水相可以重复套用，明显提高碘化钠利用率，降低生产成本，减少甲醛对环境的污染。本发明专利技术制备过程原料易得，生产成本低，操作方法简单，适用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种，属于化工医药领域。制备步骤为：7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯（GCLE）、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液在二氯甲烷、丙酮和水混合体系中，同时发生季膦化和乙烯基化反应，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；按照已知的方法脱除7-氨基和4-羧基保护基，可制备头孢克肟和头孢地尼母核7-AVCA。分离得到的含有碘化钠和过量甲醛的水相可以重复套用，明显提高碘化钠利用率，降低生产成本，减少甲醛对环境的污染。本专利技术制备过程原料易得，生产成本低，操作方法简单，适用于工业化生产。【专利说明】
本专利技术涉及一种医药中间体，属于医药化工领域。
技术介绍
7-氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸(7-AVCA)是生产头孢克肟和头孢地尼的母核。文献报道的制备方法包括:1、以青霉素G钾盐为起始原料，通过开环、扩环等系列反应制备；2、从7-氨基-3-乙酰氧甲基头孢烯酸(7-ACA)出发，经过有机硅试剂处理，在强碱无水条件下与甲醛反应制备；3、以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)为原料，经季膦化、乙烯基化，分别脱除4-羧基和7-氨基保护基制备。第I条制备路线尽管原料易得，但反应步骤长，收率低，难于实现产业化。第2条路线需要昂贵的六甲硅基二硅烷胺和三甲基碘硅烷等有机硅试剂和有机強碱，反应过程需要在绝对无水条件下完成，生产条件要求苛刻，不易控制，同样难于产业化。工业化生产7-AVCA多采用第3条路线，以GCLE为起始原料，通过季膦化、乙烯基化引入3-乙烯基，再脱除4-对甲氧基苄基和7-苯乙酰氨基，获得7-AVCA。在以GCLE为起始原料制备7-AVCA过程中，首先需要GCLE和碘化钠反应，将3_氯甲基转化成3-碘甲基，引入三苯基膦得到季膦化物；在碱存在下与甲醛水溶液缩合发生乙烯基化，得到7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程是从GCLE出发，制备7-AVCA的关键过程。按已知的方法，用苯酚处理7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，脱除4-对甲氧基苄基，用青霉素酰化酶脱除7-苯乙酰氨基，制得7-AVCA ;或用五氯化磷吡啶处理7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯，脱除7-苯乙酸氨基，用二氟乙酸等脱除4-对甲氧基苄基，获得7-AVCA。 在《中国药物化学杂志》(2006年第2期，85-87页)中，报道了以四氢呋喃为反应溶剂，GCLE先与碘化钠、三苯基膦反应，再与过量甲醛溶液缩合，制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该过程使用易燃溶剂四氢呋喃，产物中易混入无机盐和三苯氧膦，产物质量难于保证；碘化钠和四氢呋喃回收困难，过量甲醛难于处理，引起环境污染。季膦化和乙烯基化分步进行。在《Antibiotics》(1985,38:1738-51)中，报道了以二氯甲烷和丙酮混合物为反应溶剂，GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应，再与过量甲醛溶液缩合引入乙烯基，制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。在该制备过程中季膦化和乙烯基化同样分步进行，也一样面临碘化钠回收困难，过量甲醛造成环境污染。在《合成化学》(2010，18:134-136)中，报道了改进方法，用二氯甲烷和水代替二氯甲烷和丙酮混合物，GCLE与碘化钠、三苯基膦发生季膦化反应，再与过量甲醛溶液发生乙烯基化反应，制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯。该改进方法季膦化和乙烯基化也是分步进行，同样无法解决碘化钠回收再用和过量甲醛溶液引起的环境污染问题。综上所述，已知的从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基_3_乙烯基_4_头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中均存在昂贵的碘化钠回收困难，不利于循环使用，造成生产成本高；过量甲醛溶液无法回收，引起生产环境污染。为了克服从GCLE出发制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯过程中所存在的问题，有必要对其进行深入研究。
技术实现思路
在研究7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯制备方法过程中，我们意外发现:将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合体系中，滴加碱液，季膦化反应和乙烯基化反应可以同时发生。另外还发现反应结束后，分离出的水相可以循环套用于下次反应，只需补加定量的甲醛溶液，不必再加入另外的碘化钠。实验结果表明，水相套用5次，对产品的收率和质量没有明显影响。这与现有已知的GCLE首先和碘化钠和三苯基膦发生季膦化反应，再加入过量甲醛溶液发生乙烯基化反应，制备7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的方法不同；有效利用碘化钠，减少过量甲醛对环境的污染，明显降低生产成本。本专利技术提供了一种7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，操作简便、生产成本低、环境污染少，反应方程式如下。【权利要求】1.，其特征在于:将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合液中，滴加碱液进行反应，反应结束后加入二氯甲烷，溶解析出的产物，静置分层；有机相浓缩回收二氯甲烷和丙酮，剩余物加入甲醇和水混合物析出固体，制得7-苯乙酰氨基-3-乙烯基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯；分离得到的水相中含有碘化钠和甲醛，循环使用。2.如权利要求1所述的，其特征在于:7_苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛物质量之比为1:0.6-1:1.05-1.1:10-15，7_苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯质量与二氯甲烷体积比为Ig:2-8 mL。3.如权利要求1所述的，其特征在于:二氯甲烷、丙酮和水的混合液中二氯甲烷、丙酮、水三者的体积比为0.5_4: 1:0.5_3。4.如权利要求1所述的，其特征在于:分离得到含有碘化钠和甲醛的水相中，补加首次甲醛溶液用量的10%-20%甲醛溶液，再加入首次用量的二氯甲烷、丙酮、三苯基膦，滴加碱液，搅拌反应，经过首次相同的后处理过程，分离得到产品。5.如权利要求1所述的，其特征在于:碱液为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾溶液，碱液质量浓度为2%-15% ;反应过程的pH为6.5-9，优选7-8。6.如权利要求1所述的，其特征在于:反应温度为0-40°C。7.如权利要求1所述的，其特征在于:反应物7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液，反应溶媒二氯甲烷、丙酮、水混合液以任何次序加入。【文档编号】C07D501/22GK103923104SQ201410169923【公开日】2014年7月16日 申请日期:2014年4月25日 优先权日:2014年4月25日 【专利技术者】付德才, 吕海军, 郑美玲, 赵爽, 赵光耀 申请人:河北科技大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
7‑苯乙酰氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯的制备方法，其特征在于：将7‑苯乙酰氨基‑3‑氯甲基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯、碘化钠、三苯基膦、甲醛溶液加入到二氯甲烷、丙酮和水的混合液中，滴加碱液进行反应，反应结束后加入二氯甲烷，溶解析出的产物，静置分层；有机相浓缩回收二氯甲烷和丙酮，剩余物加入甲醇和水混合物析出固体，制得7‑苯乙酰氨基‑3‑乙烯基‑4‑头孢烯酸对甲氧基苄酯；分离得到的水相中含有碘化钠和甲醛，循环使用。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：付德才，吕海军，郑美玲，赵爽，赵光耀，
申请(专利权)人：河北科技大学，
类型：发明
国别省市：河北;13
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